La depressió és un dels problemes de salut mental més comuns als Estats Units. La investigació actual suggereix que la depressió és resultat d'una combinació d'aspectes genètics, biològics, ecològics i psicològics. La depressió és un trastorn psiquiàtric important a tot el món amb una forta tensió econòmica i psicològica en la societat. Afortunadament, la depressió, fins i tot els casos més greus, es pot tractar. Com més aviat pugui començar el tractament, més efectiu és.

Com a resultat, però, hi ha una necessitat de robusts biomarcadors que ajudin a millorar el diagnòstic per accelerar el procés de descobriment de fàrmacs i / o medicaments per a cada pacient amb aquest trastorn. Es tracta d'indicadors fisiològics objectius i perifèrics que permeten la presència de predir la probabilitat d'aparició o l'existència de depressió, estratificar segons la gravetat o la simptomatologia, indicar pronòstic i pronòstic o supervisar la resposta a intervencions terapèutiques. El propòsit del següent article és demostrar coneixements recents, reptes actuals i perspectives de futur en relació amb el descobriment d'una varietat de biomarcadors per a la depressió i com aquests poden ajudar a millorar el diagnòstic i el tractament.

Biomarcadors per a la depressió: recents coneixements, reptes actuals i perspectives futures

abstracte

Una gran quantitat de recerca ha implicat centenars de biomarcadors putatius per a la depressió, però encara no ha aclarit completament els seus rols en la malaltia depressiva o ha establert el que és anormal en què els pacients i la informació biològica es pot utilitzar per millorar el diagnòstic, el tractament i el pronòstic. Aquesta falta de progrés es deu, en part, a la naturalesa i heterogeneïtat de la depressió, juntament amb l'heterogeneïtat metodològica dins de la literatura de recerca i la gran varietat de biomarcadors amb potencial, expressió que sovint varia segons molts factors. Revisem la bibliografia disponible, que indica que els marcadors implicats en processos inflamatoris, neurotròfics i metabòlics, així com components del sistema neurotransmissor i neuroendocrí, representen candidats molt prometedors. Aquests es poden mesurar mitjançant avaluacions genètiques i epigenètiques, transcriptòmiques i proteòmiques, metabolòmiques i de neuroimatge. L'ús de nous enfocaments i programes de recerca sistemàtica és ara necessari per determinar si, i quins, els biomarcadors es poden utilitzar per predir la resposta al tractament, estratificar els pacients a tractaments específics i desenvolupar objectius per a noves intervencions. Es conclou que hi ha moltes promeses per reduir la càrrega de la depressió a través del desenvolupament i expansió d'aquestes vies de recerca.

Paraules clau: trastorns de l'estat d'ànim, trastorn depressiu major, inflamació, resposta al tractament, estratificació, medicina personalitzada

introducció

Reptes en la salut mental i els trastorns de l'estat d'ànim

Encara que la psiquiatria té una càrrega relacionada amb la malaltia més gran que qualsevol altra categoria de diagnòstic mèdic, 1 encara és aparent una disparitat d'estima entre la salut física i mental en molts dominis, incloent-hi el finançament de la recerca2 i la publicació.3 Entre les dificultats que afronta la salut mental és una manca de consens sobre la classificació, diagnòstic i tractament que es deriva d'una comprensió incompleta dels processos subjacents a aquests trastorns. Això és molt evident en els trastorns de l'estat d'ànim, la categoria que comprèn la càrrega més gran única en la salut mental. El trastorn depressiu major (MDD) més prevalent és una malaltia complexa i heterogènia en què poden experimentar fins a un 3% dels pacients un cert grau de resistència al tractament que perllonga i empitjora els episodis.60 Per als trastorns de l'estat d'ànim i, en el camp més ampli de la salut mental, els resultats del tractament es veurien millorats pel descobriment de subtipus robusts i homogenis dins de (i més) categories de diagnòstic, es podria estratificar. En reconeixement d'això, s'estan desenvolupant iniciatives globals per delinear subtipus funcionals, com ara el criteri del domini de la investigació. 4 S'ha plantejat que els marcadors biològics són candidats prioritaris per subclamar trastorns mentals. 5

Millora de la resposta als tractaments per a la depressió

Tot i una àmplia gamma d'opcions de tractament per a la depressió major, només aproximadament un terç dels pacients amb MDD aconsegueixen la seva remissió fins i tot en rebre un tractament antidepressiu òptim segons les pautes de consens i l'ús d'atenció basada en el mesurament, i les taxes de resposta al tractament semblen caure en cada tractament nou .7 A més, la depressió resistent al tractament (TRD) s'associa amb un augment de la insuficiència funcional, mortalitat, morbiditat i episodis recurrents o crònics a llarg termini. 8,9 D'aquesta manera, obtenir millores en la resposta al tractament en qualsevol etapa clínica permetria beneficis més amplis per als resultats globals en depressió. Malgrat la càrrega substancial atribuïble a TRD, la recerca en aquest àmbit ha estat escassa. Les definicions de TRD no estan estandarditzades, malgrat els intents anteriors: 4 alguns criteris requereixen només un assaig de tractament que no aconsegueixi una reducció de la puntuació del símptoma 50% (d'una mesura validada de severitat de depressió), mentre que altres requereixen la no remissió completa o no respon a almenys dos antidepressius degudament provats de diferents classes dins d'un episodi que es considerarà TRD.4,10 A més, es millora la posada en valor i la predicció de la resistència al tractament afegint les característiques clíniques clau de la severitat i la cronicitat a la quantitat de tractaments fallits.9,11 No obstant això, aquesta incompatibilitat en la definició fa interpretar la literatura de recerca sobre TRD una tasca encara més complexa.

Per millorar la resposta als tractaments, és clarament útil identificar factors de risc predictiu de no resposta. S'han caracteritzat alguns predictors generals de TRD, incloent la falta de remissió completa després d'episodis anteriors, l'ansietat comòrbida, la suïcidez i l'aparició precoç de la depressió, així com la personalitat (especialment la baixa extracció, la baixa dependència de la recompensa i l'alt neuroticisme) i els factors genètics. 12 Aquestes troballes són corroborades per ressenyes que sintetitzen l'evidència per separat per al farmacològic13 i el tractament psicològic 14 per a la depressió. Els antidepressius i les teràpies cognitives-conductuals mostren una eficàcia comparable aproximada, 15, però a causa dels seus diferents mecanismes d'acció es pot esperar que tinguin diferents predictors de resposta. Tot i que el trauma de la primera vida ha estat associat amb resultats clínics més pobres i respostes reduïdes al tractament, les indicacions primerenques de 16 suggereixen que les persones amb antecedents de traumes infantils podrien respondre millor a les teràpies psicològiques que a les farmacològiques.17 Malgrat això, preval la incertesa i poca personalització o L'estratificació del tractament ha arribat a la pràctica clínica. 18

Aquesta revisió se centra en l'evidència que recolza la utilitat dels biomarcadors com a eines clíniques potencialment útils per millorar la resposta al tractament de la depressió.

Biomarcadors: sistemes i fonts

Els biomarcadors proporcionen un objectiu potencial per identificar els predictors de resposta a diverses intervencions.19 L'evidència fins ara suggereix que els marcadors que reflecteixen l'activitat dels sistemes inflamatoris, neurotransmisors, neurotròfics, neuroendocrins i metabòlics podrien predir els resultats de salut mental i física en individus deprimits actualment , però hi ha molta inconsistència entre les troballes. 20 En aquesta revisió, ens centrem en aquests cinc sistemes biològics.

Per assolir una comprensió completa de les vies moleculars i la seva contribució en els trastorns psiquiàtrics, ara es considera important avaluar múltiples "nivells" biològics, en el que popularment es coneix com a enfocament "òmica". La figura 21 proporciona una representació dels diferents nivells biològics en què es pot avaluar cadascun dels cinc sistemes i les fonts potencials de marcadors en què es poden dur a terme aquestes avaluacions. Tanmateix, tingueu en compte que, tot i que cada sistema es pot inspeccionar a cada nivell òmic, les fonts òptimes de mesura varien clarament a cada nivell. Per exemple, la neuroimatge proporciona una plataforma per a l'avaluació indirecta de l'estructura o funció cerebral, mentre que els exàmens de proteïnes a la sang avaluen directament els marcadors. La transcriptòmica1 i la metabolòmica22 són cada vegada més populars, ja que ofereixen avaluació d’un nombre potencialment enorme de marcadors i el Projecte Microbioma Humà està intentant identificar tots els microorganismes i la seva composició genètica en els humans.23 Les noves tecnologies milloren la nostra capacitat per mesurar-los, fins i tot a través de fonts addicionals. ; per exemple, ara es poden analitzar hormones com el cortisol al cabell o a les ungles (proporcionant una indicació crònica) o a la suor (proporcionant una mesura contínua) 24, així com a la sang, el líquid cefaloraquidi, l'orina i la saliva.

Donat el nombre de fonts, nivells i sistemes suposats implicats en la depressió, no és estrany que l’escala de biomarcadors amb potencial de traducció sigui extensa. Particularment, quan es tenen en compte les interaccions entre marcadors, és probable que sigui improbable que l'examen de biomarcadors individuals aïllats doni resultats fructífers per millorar la pràctica clínica. Schmidt et al26 van proposar l’ús de panells de biomarcadors i, posteriorment, Brand et al27 van esbossar un esborrany de panell basat en proves clíniques i preclíniques prèvies de MDD, que identificava 16 objectius biomarcadors “forts”, cadascun dels quals rarament és un marcador únic. Comprèn un volum reduït de matèria grisa (a les regions hipocampal, còrtex prefrontal i ganglis basals), canvis en el cicle circadià, hipercortisolisme i altres representacions de la hiperactivació de l’eix hipotalàmic hipofisari adrenal (HPA), disfunció tiroïdal, reducció de la dopamina, la noradrenalina o l’àcid 5-hidroxiindoleacètic. , augment del glutamat, augment de la superoxi dismutasa i de la peroxidació lipídica, atenuació de l’adenosina cíclica atenuada 3? Aquests marcadors no s’han acordat per consens i es podrien mesurar de diverses maneres; és evident que un treball centrat i sistemàtic ha d’abordar aquesta enorme tasca per demostrar els seus beneficis clínics.

Objectius d'aquesta revisió

Com a revisió deliberadament àmplia, aquest article pretén determinar les necessitats globals de la recerca de biomarcadors en la depressió i fins a quin punt els biomarcadors tenen un potencial de translació real per millorar la resposta als tractaments. Comencem per parlar de les troballes més importants i interessants en aquest camp i dirigir el lector a revisions més específiques relacionades amb marcadors i comparacions rellevants. Destaquem els reptes actuals a la llum de l'evidència, en combinació amb les necessitats de reducció de la càrrega de la depressió. Finalment, observem els importants camins de recerca per afrontar els reptes actuals i les seves implicacions per a la pràctica clínica.

Estadístiques recents

La recerca de biomarcadors clínicament útils per a persones amb depressió ha generat una àmplia investigació durant l'última meitat de segle. Els tractaments més utilitzats van ser concebuts a partir de la teoria de la depressió de monoamina; posteriorment, es van obtenir molta atenció les hipòtesis neuroendocrines. En els últims anys, la recerca més prolífica ha envoltat la hipòtesi inflamatòria de la depressió. Tanmateix, una gran quantitat d'articles de revisió rellevants s'han centrat en els cinc sistemes; vegeu Taula 1 i més avall per obtenir una col · lecció d'informació recent sobre els sistemes de biomarcadors. Mentre es mesura en molts nivells, les proteïnes derivades de la sang han estat analitzades amb major freqüència i proporcionen una font de biomarcador que sigui convenient, rendible i que estigui més propera al potencial de translació que altres fonts; així, es dóna més detall als biomarcadors que circulen per la sang.

En una revisió sistemàtica recent, Jani et al20 van examinar els biomarcadors perifèrics de sang per a la depressió en associació amb els resultats del tractament. De només 14 estudis inclosos (cercats fins a principis del 2013), es van estudiar 36 biomarcadors, dels quals 12 eren predictors significatius d'índexs de resposta mental o física en almenys una investigació. Els identificats com a factors de risc potencialment representatius de la no resposta van incloure proteïnes inflamatòries: interleucina baixa (IL) -12p70, relació entre limfòcits i recompte de monòcits; marcadors neuroendocrins (no supressió de cortisol per dexametasona, cortisol amb alta circulació, hormona estimulant de la tiroide reduïda); marcadors de neurotransmissors (baixa serotonina i noradrenalina); factors metabòlics (colesterol lipoproteic de baixa densitat alta) i neurotròfics (proteïna B d’unió calci S100 reduïda). A més d'això, altres revisions han informat sobre associacions entre biomarcadors addicionals i resultats del tractament.19,28-30 Una breu descripció dels marcadors suposats en cada sistema es descriu a les seccions següents i a la taula 2.

Resultats inflamatoris en la depressió

Des del document seminal de Smith que descriu la hipòtesi dels macròfags31, aquesta literatura establerta ha trobat nivells augmentats de diversos marcadors proinflamatoris en pacients amb depressió, que han estat revisats àmpliament.32-37 S'han avaluat dotze proteïnes inflamatòries en metaanàlisis comparant depressió i salut controlar les poblacions

La IL-6 (P <0.001 en tots els metanàlisis; inclosos 31 estudis) i la CRP (P <0.001; 20 estudis) apareixen amb freqüència i fiabilitat en la depressió.40 En els primers estudis es va identificar un factor alfa elevat de necrosi tumoral (TNF?) (P <0.001), 38, però una heterogeneïtat substancial va fer que això fos poc concloent a l’hora d’explicar investigacions més recents (31 estudis) .40 IL-1? s’associa encara més inconclusivament a la depressió, amb metaanàlisis que suggereixen nivells més alts de depressió (P = 0.03), 41 nivells alts només en estudis europeus42 o no hi ha diferències respecte als controls40. Malgrat això, un article recent suggeria implicacions translacionals particulars per a la IL- 1?, 44 recolzat per un efecte extremadament significatiu de la IL-1 elevada? l’àcid ribonucleic que prediu una resposta deficient als antidepressius; 45 altres troballes anteriors es refereixen a citocines derivades de la sang en circulació. La proteïna 1 de quimiocontractor de quimiocines de quimiocines ha mostrat elevacions en participants deprimits en una metaanàlisi.39 Les interleucines IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 i interferó gamma no eren significativament diferents entre els pacients deprimits i els controls nivell analític, però, tanmateix, han demostrat un potencial en termes d’alteració amb el tractament: s’ha informat que la IL-8 és elevada en aquells amb depressió severa de forma prospectiva i transversal, 46 patrons diferents de canvis en la IL-10 i l’interferó gamma durant el tractament. s’han produït entre els primers que van respondre i els que no van respondre 47, mentre que la IL-4 i la IL-2 han disminuït en línia amb la remissió dels símptomes.48 6 i CRP.1 A més, TNF? només es pot reduir amb el tractament en persones que responen i un índex de marcador compost pot indicar un augment de la inflamació en pacients que posteriorment no responen al tractament. 10 És notable, però, que gairebé tota la investigació que examina les proteïnes inflamatòries i la resposta al tractament utilitza assaigs de tractament farmacològic. . Per tant, almenys algunes alteracions inflamatòries durant el tractament són atribuïbles als antidepressius. Els efectes inflamatoris precisos de diferents antidepressius encara no s’han establert, però l’evidència que fa servir els nivells de CRP suggereix que els individus responen de manera diferent a tractaments específics basats en la inflamació basal: Harley et al43,49,50 van informar que el CRP de pretractament elevat va predir una resposta deficient a la teràpia psicològica (conductual o interpersonal cognitiva). psicoteràpia), però una bona resposta a la nortriptilina o la fluoxetina; Uher et al43 van replicar aquesta troballa per a nortriptilina i van identificar l’efecte contrari per a l’escitalopram. En canvi, Chang et al51 van trobar una PCR més alta en els primers que responien a la fluoxetina o la venlafaxina que els que no responien. A més, els pacients amb TRD i CRP alta han respost millor al TNF? infliximab antagonista que aquells amb nivells en el rang normal.52

En conjunt, l'evidència suggereix que, tot i controlar factors com l'índex de massa corporal (IMC) i l'edat, les respostes inflamatòries semblen aberrants en aproximadament un terç dels pacients amb depressió. 55,56 El sistema inflamatori, però, és extremadament complex, i hi ha nombrosos biomarcadors que representen diferents aspectes d'aquest sistema. Recentment, noves citocines i quimiocines noves han donat proves d'anormalitats en la depressió. Aquests inclouen: proteïna inhibidora de macròfags 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, Eotaxina, factor de granulòcits i macròfags estimulant de colònies, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 proteïna quimioatrayente de monòcits -4,61 timo i quimiquina regulada per l'activació, 62 eotaxin-3, TNFb, 63 interferon gamma-proteïna 10,64 amiloide sèric A, 65 molècula d'adhesió intracel·lular soluble66 i molècula d'adhesió cel·lular soluble 1.67

Resultats del factor de creixement en la depressió

A la llum de la importància potencial dels factors de creixement no neurotròfics (com els relacionats amb l'angiogènesi), ens referim als biomarcadors neurogènics en la definició més àmplia de factors de creixement.

El factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) és el més freqüentment estudiat. Múltiples metaanàlisis demostren atenuacions de la proteïna BDNF al sèrum, que semblen augmentar juntament amb el tractament antidepressiu.68-71. La més recent d’aquestes anàlisis suggereix que aquestes aberracions BDNF són més pronunciades en els pacients amb depressió més severa, però que els antidepressius semblen augmentar els nivells d’aquesta proteïna fins i tot en absència de remissió clínica.70 El proBDNF ha estat menys estudiat que la forma madura de BDNF, però sembla que els dos difereixen funcionalment (pel que fa als seus efectes sobre els receptors de tirosina receptors quinases B) i els recents l’evidència suggereix que, tot i que el BDNF madur es pot reduir en la depressió, el proBDNF es pot sobreproduir.72 El factor de creixement del nervi avaluat perifèricament també s’ha informat que és més baix en la depressió que en els controls en una metaanàlisi, però no pot ser alterat pel tractament antidepressiu malgrat ser més atenuats en pacients amb depressió més severa.73 S'han reportat troballes similars en una metaanàlisi de cèl·lules glialsfactor neurotròfic derivat de la línia.74

El factor de creixement endotelial vascular (VEGF) té un paper en la promoció de l’angiogènesi i la neurogènesi juntament amb altres membres de la família VEGF (per exemple, VEGF-C, VEGF-D) i té promeses per a la depressió.75 Malgrat evidències inconsistents, dues metaanàlisis tenen recentment es van indicar elevacions de VEGF a la sang de pacients amb depressió en comparació amb els controls (en 16 estudis; P <0.001) .76,77 No obstant això, s'ha identificat un VEGF baix en TRD78 i nivells més alts han predit la no resposta al tractament antidepressiu.79 No s'entén per què els nivells de proteïna VEGF serien elevats, però pot ser en part atribuïble a l’activitat proinflamatòria i / o a l’augment de la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica en estats deprimits que provoca una reducció de l’expressió del líquid cefaloraquidi. 80 La relació entre VEGF i la resposta al tractament no és clara ; un estudi recent no va trobar cap relació entre el VEGF sèric ni el BDNF amb la resposta o la gravetat de la depressió, tot i les disminucions al costat del tractament antidepressiu.81 El factor de creixement similar a la insulina-1 és un factor addicional amb funcions neurogèniques que es pot augmentar en la depressió, cosa que reflecteix un desequilibri en processos neurotròfics.82,83 El factor bàsic de creixement dels fibroblasts (o FGF-2) és membre de la família de factors de creixement dels fibroblasts i apareix més alt en grups deprimits que en grups de control.84 Tot i això, els informes no són consistents; es va trobar que aquesta proteïna era menor en MDD que els controls sans, però es va reduir encara més al costat del tractament antidepressiu

Altres factors de creixement que no han estat suficientment explorats en la depressió són la tirosina quinasa 2 i la tirosina quinasa-1 (també anomenada sVEGFR-1) que actuen en sinergia amb VEGF i els receptors de tirosina quinasa (que s'uneixen a BDNF) en depressió.86 El factor de creixement placentari també forma part de la família VEGF, però no s'ha estudiat en mostres deprimides sistemàticament al nostre coneixement.

Resultats de biomarcadors metabòlics a la depressió

Els principals biomarcadors associats a la malaltia metabòlica inclouen leptina, adiponectina, grelina, triglicèrids, lipoproteïnes d'alta densitat (HDL), glucosa, insulina i albúmina. 87 S'han revisat les associacions entre moltes d'aquestes i la depressió: leptin88 i ghrelin89 apareixen més baixes en la depressió que els controls a la perifèria i pot augmentar al costat del tractament antidepressiu o remissió. La resistència a la insulina es pot augmentar en la depressió, encara que sigui per petites quantitats. Els perfils de lípids 90, incloent-hi el colesterol HDL, apareixen alterats en molts pacients amb depressió, inclosos aquells que no tenen malaltia comorbid, tot i que aquesta relació és complexa i requereix una major elucidació.91 Addicionalment, La hiperglucèmia 92 i la hipoalbuminemia 93 en la depressió s'han reportat en revisions.

Les investigacions dels estats metabòlics generals són cada cop més freqüents mitjançant panells metabolòmics de molècules petites amb l’esperança de trobar una signatura bioquímica robusta per als trastorns psiquiàtrics. En un estudi recent que utilitzava modelatge d’intel·ligència artificial, un conjunt de metabòlits que il·lustraven l’augment de la senyalització de glicosa glicídica era molt predictiu d’un diagnòstic de MDD, 94 que donava suport als estudis anteriors.

Resultats de neurotransmissors en la depressió

Tot i que l’atenció dedicada a les monoamines en la depressió ha produït tractaments relativament reeixits, no s’han identificat marcadors de neurotransmissors robustos per optimitzar el tractament basat en la selectivitat de les monoamines objectius dels antidepressius. Treballs recents apunten cap al receptor 5A de serotonina (1-hidroxitriptamina) com a potencialment important tant per al diagnòstic com per al pronòstic de la depressió, a l’espera de noves tècniques genètiques i d’imatge.96 Hi ha nous tractaments potencials dirigits a la 5-hidroxitriptamina; per exemple, utilitzant una administració d’alliberament lent de 5-hidroxitriptòfan.97 L’augment de la transmissió de dopamina interactua amb altres neurotransmissors per millorar els resultats cognitius com la presa de decisions i la motivació98. De la mateixa manera, els neurotransmissors glutamat, noradrenalina, histamina i serotonina poden interactuar i activar com a part d’una resposta a l’estrès relacionada amb la depressió; això podria disminuir la producció de 5-hidroxitriptamina mitjançant la "inundació". Una revisió recent exposa aquesta teoria i suggereix que en TRD, això es podria revertir (i restaurar el 5-HT) mitjançant un tractament multimodal dirigit a múltiples neurotransmissors.99. Curiosament, els augments de la serotonina no sempre es produeixen conjuntament amb beneficis antidepressius terapèutics.100 Malgrat això, Els metabòlits del neurotransmissor, com el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, de noradrenalina o l’àcid homovanílic de dopamina, sovint augmenten junt amb la reducció de la depressió amb el tractament antidepressiu101,102 o que els nivells baixos d’aquests metabòlits prediuen una millor resposta a Tractament SSRI.102,103

Resultats neuroendocrinos en la depressió

El cortisol és el biomarcador de l'eix HPA més comú que s'ha estudiat en la depressió. Nombroses ressenyes s'han centrat en les diverses avaluacions de l'activitat HPA; En general, aquests suggereixen que la depressió està associada amb hipercortisolemia i que la resposta al despertar de cortisol sovint s'atenua. 104,105 Això és recolzat per una recent revisió dels nivells de cortisol crònic mesurats en el cabell, donant suport a la hipòtesi d'hiperactivitat del cortisol en la depressió, però hipoactivitat en altres malalties com com a trastorn de pànic.106 A més, en particular, els nivells de cortisol elevats poden predir una resposta més baixa al tractament psicològic de 107 i antidepressiu108. Històricament, el marcador neuroendocrí més prometedor de la resposta a tractament prospectiu ha estat la prova de supresió de dexametasona, on la hipertensió de cortisol després de l'administració de dexametasona s'associa amb una menor probabilitat de remissió posterior. No obstant això, aquest fenomen no s'ha considerat suficientment robust per a l'aplicació clínica. Els marcadors relacionats amb l'hormona liberadora de corticotrofina i l'hormona adrenocorticotropina, així com la vasopresina, es constaten de forma incoherent que es produeixen excessivament en la depressió i es descobreix que la deshidroepiandrosterona està atenuada; la proporció de cortisol a la deshidroepiandrosterona pot elevar-se com a marcador relativament estable en TRD, persistint després de la remissió. Les disfuncions hormonals neurodegrunes 109 han estat associades amb la depressió i el hipotiroïdisme també pot tenir un paper causal en l'estat d'ànim deprimit.110 A més, les respostes de la tiroide poden normalitzeu amb un tractament exitós per a la depressió. 111

Dins de l’anterior, també és important tenir en compte les vies de senyalització a través de sistemes, com la glicogen sintasa quinasa-3, la proteïna quinasa activada pel mitogen i l’adenosina cíclica 3?, 5? -Monofosfat, implicades en la plasticitat sinàptica112 i modificades pels antidepressius. Els possibles candidats a biomarcadors que abasten sistemes biològics es mesuren particularment mitjançant la neuroimatge o la genètica. En resposta a la manca de diferències genòmiques robustes i significatives entre poblacions deprimides i no depressives, 113 nous enfocaments genètics com ara puntuacions poligèniques114 o longitud de telòmers115 podrien resultar més útils. Els biomarcadors addicionals que guanyen popularitat estan examinant cicles circadians o biomarcadors cronobiològics utilitzant diferents fonts. L'actigrafia pot proporcionar una avaluació objectiva de l'activitat del son i de la vigília i del descans a través d'un acceleròmetre, i els dispositius actigràfics poden mesurar cada vegada més factors addicionals com l'exposició a la llum. Això pot ser més útil per a la detecció que els informes subjectius de pacients que s’utilitzen habitualment i pot proporcionar nous predictors de la resposta al tractament.116,117 La qüestió de quins biomarcadors són els més prometedors per a l’ús translacional és un desafiament, que s’amplia a continuació.

Reptes actuals

Per a cadascun d'aquests cinc sistemes neurobiològics revisats, l'evidència segueix una narrativa similar: hi ha molts biomarcadors que es troben associats en alguns aspectes amb la depressió. Aquests marcadors estan sovint interrelacionats en una moda complexa i difícil de modelar. L'evidència és inconsistent, i és probable que alguns siguin epifenomes d'altres factors i alguns són importants només en un subconjunt de pacients. És probable que els biomarcadors siguin útils a través d'una varietat de rutes (per exemple, aquells que prediguin la resposta posterior al tractament, aquells que indiquen tractaments específics com més propensos a ser efectius o que alteren amb intervencions, independentment de les millores clíniques). Es requereixen nous mètodes per maximitzar la coherència i l'aplicabilitat clínica de les avaluacions biològiques en poblacions psiquiàtriques.

Variabilitat del biomarcador

La variació dels biomarcadors al llarg del temps i en situacions es refereix a alguns tipus (per exemple, la proteòmica) que altres (genòmica). Les normes normalitzades per a molts no existeixen o no han estat àmpliament acceptades. De fet, la influència dels factors ambientals en els marcadors sovint depèn de la composició genètica i d'altres diferències fisiològiques entre les persones que no es poden tenir en compte. Això fa que l'avaluació de l'activitat del biomarcador i la identificació d'anomalies biològiques sigui difícil d'interpretar. A causa del nombre de biomarcadors potencials, molts no s'han mesurat àmpliament ni en un panell complet al costat d'altres marcadors rellevants.

S'ha informat que molts factors han alterat els nivells de proteïnes en els sistemes biològics en pacients amb trastorns afectius. A més dels factors relacionats amb la investigació, com ara la durada i les condicions d'emmagatzematge (que poden causar la degradació d'alguns compostos), inclouen el temps del dia mesurat, l'ètnia, l'exercici, la dieta 119 (per exemple, l'activitat de microbioma, especialment si la majoria dels estudis de biomarcadors sanguinis fan no necessiten una mostra de dejuni), el consum de tabac i l'ús de substàncies 120, 121, així com factors de salut (com ara malalties inflamatorias, cardiovasculars o altres malalties físiques comorbides). Per exemple, encara que s'observa una inflamació elevada en individus deprimits però d'altra manera sans en comparació amb grups no deprimits, els individus deprimits que també tenen una afecció immune relacionada freqüentment tenen nivells encara més alts de citocines que aquells que no tenen depressió o malaltia. 122 Alguns factors prominents amb La implicació probable en la relació entre els biomarcadors, la depressió i la resposta al tractament es descriuen a continuació.

Estrès. Tant les respostes endocrines com les immunitàries tenen funcions conegudes a l'hora de respondre a l'estrès (fisiològic o psicològic), i l'estrès transitori en el moment de la recopilació d'exemplars biològics poques vegades es mesura en estudis de recerca malgrat la variabilitat d'aquest factor entre individus que pot ser accentuat per l'actual símptomes depresius. Tant els estressors psicològics aguts com crònics actuen com un repte immune, acentuant les respostes inflamatòries a curt i llarg termini. 123,124 Aquesta troballa s'estén a l'experiència de l'estrès de la vida anterior, que s'ha associat amb elevacions inflamatòries adultes que són independents de l'estrès experimentat un adult.125,126 Durant l'experiència traumàtica de la infància, l'inflamació s'ha realitzat només en aquells nens que en l'actualitat estaven deprimits.127 A la inversa, les persones amb depressió i un historial de traumes infantils poden haver tret les respostes de cortisol a l'estrès, en comparació amb les persones amb depressió i no hi ha trauma de la vida primerenca.128 Les alteracions de l'eix HPA induïdes per l'estrès semblen interrelacionades amb la funció cognitiva, 129, així com el subtipus de depressió o la variació en els gens relacionats amb HPA. L'estrès també presenta efectes perjudicials a curt i llarg termini sobre la neurogènesi130 i altres neurones mecanismes.131 No està clar amb precisió com el trauma de la infància afecta els marcadors biològics en depressió ed, però és possible que l'estrès de la vida primerenca predisposa a algunes persones a durar les reaccions d'estrès en l'edat adulta que es amplifiquen psicològicament i / o biològicament.

Funcionament cognitiu. Les disfuncions neurocognitives ocorren freqüentment en persones amb trastorns afectius, fins i tot en MDD no medicament.133 Els dèficits cognitius apareixen acumulats al costat de la resistència al tractament. 134 Neurobiològicament, l'eix HPA129 i els sistemes neurotròfics 135 poden jugar un paper clau en aquesta relació. Els neurotransmissors de la noradrenalina i la dopamina són importants per a processos cognitius com l'aprenentatge i la memòria. 136 Les respostes inflamatòries elevades s'han relacionat amb el declivi cognitiu i probablement afecten el funcionament cognitiu en episodis depressius, 137 i remissió, a través d'una varietat de mecanismes.138 De fet, Krogh et al139 van proposar que CRP estigui més relacionat amb el rendiment cognitiu que amb els símptomes bàsics de la depressió.

Edat, sexe i IMC. L'absència o la presència i la direcció de les diferències biològiques entre homes i dones ha estat especialment variable en l'evidència fins a la data. La variació de l'hormona neuroendocrina entre homes i dones interactua amb la susceptibilitat de la depressió.140 Una revisió dels estudis d'inflamació va informar que el control de l'edat i el sexe no va afectar les diferències de control del pacient en citoquines inflamatòries (encara que l'associació entre IL-6 i la depressió reduïda a mesura que l'edat augmentava, que és consistent amb les teories que la inflamació generalment augmenta amb l'edat). Les diferències entre 41,141 VEGF entre pacients i controls són més grans en els estudis que valoren mostres més joves, mentre que el sexe, el IMC i els factors clínics no van afectar aquestes comparacions a un nivell metaanalític.77 No obstant això, la manca d'ajustament de l'IMC en els exàmens previs de la inflamació i la depressió sembla confondre diferències molt significatives entre aquests grups. El teixit adipós augmentat de 41 s'ha demostrat definitivament per estimular la producció de citocines, ja que està estretament lligat als marcadors metabòlics. 142 Degut a que els medicaments psicotròpics pot ser associada atesos amb augment de pes i un IMC superior, i aquests s'han associat amb la resistència al tractament en la depressió, aquesta és una àrea important per examinar.

Medicament. Molts estudis de biomarcadors en depressió (transversals i longitudinals) han recollit mostres basals en participants no medicats per reduir l’heterogeneïtat. No obstant això, moltes d’aquestes avaluacions es realitzen després d’un període de rentat de la medicació, que deixa el factor de confusió potencialment significatiu dels canvis residuals de fisiologia, agreujats per l’extensa gamma de tractaments disponibles que poden haver tingut efectes diferents sobre la inflamació. Alguns estudis han exclòs l'ús de medicaments psicotròpics, però no d'altres: en particular, la píndola anticonceptiu oral es permet sovint en els participants a la investigació i no es controla en les anàlisis, que recentment s'ha indicat que augmenten els nivells d'hormones i citoquines.143,144 Diversos estudis indiquen que l'antidepressiu els medicaments tenen efectes sobre la resposta inflamatòria, 34,43,49,145-147 eix HPA, 108 neurotransmissors, 148 i activitat neurotròfica149. No obstant això, els nombrosos tractaments potencials per a la depressió tenen propietats farmacològiques diferents i complexes, cosa que suggereix que hi pot haver efectes biològics discrets de diferents opcions de tractament, recolzats per les dades actuals. S’ha teoritzat que, a més dels efectes de la monoamina, és probable que els medicaments específics dirigits a la serotonina (és a dir, els ISRS) s’orientin als canvis de Th2 en la inflamació i que els antidepressius noradrenèrgics (per exemple, els SNRI) afectin els canvis de Th1 Encara no és possible determinar els efectes de medicaments individuals o combinats en biomarcadors. Probablement estiguin mediats per altres factors, inclosa la durada del tractament (pocs assajos avaluen l’ús de medicaments a llarg termini), l’heterogeneïtat de la mostra i la no estratificació dels participants per resposta al tractament.

Heterogeneïtat

Metodològic. Com es va dir anteriorment, les diferències (entre i dins dels estudis) en termes de quins tractaments (i combinacions) que els participants prenen i que han pres prèviament estan obligats a introduir heterogeneïtat en els resultats de la investigació, particularment en la recerca de biomarcadors. A més d'això, moltes altres característiques de disseny i mostra varien entre estudis, augmentant així la dificultat d'interpretar i atribuir els resultats. Aquests inclouen paràmetres de mesurament de biomarcadors (per exemple, kits d'assaig) i mètodes de recollida, emmagatzematge, processament i anàlisi de marcadors en depressió. Hiles et al141 van examinar algunes fonts d'inconsistència en la literatura sobre la inflamació i van trobar que la precisió del diagnòstic de depressió, l'IMC i les malalties comorbides eren les més importants a l'hora d'avaluar la inflamació perifèrica entre grups deprimits i no deprimits.

Clínica. La gran heterogeneïtat de les poblacions deprimides està ben documentada151 i contribueix de manera crítica a contrastar els resultats de la literatura investigadora. És probable que, fins i tot dins dels diagnòstics, els perfils biològics anòmals es limiten a subconjunts d'individus que poden no ser estables al llarg del temps. Els subgrups cohesius de persones que pateixen depressió poden ser identificables mitjançant una combinació de factors psicològics i biològics. A continuació, es descriu el potencial d'explorar els subgrups per afrontar els reptes que plantegen la variabilitat i l'heterogeneïtat de biomarcadors.

Subtipus dins de la depressió

Fins ara, cap subgrup homogeni dins dels episodis o trastorns de depressió ha estat capaç de distingir entre pacients de forma fiable en funció de les presentacions de símptomes o la capacitat de resposta al tractament.152 L’existència d’un subgrup en què les aberracions biològiques siguin més pronunciades ajudaria a explicar l’heterogeneïtat entre estudis anteriors i podria catalitzar el camí cap al tractament estratificat. Kunugi et al153 han proposat un conjunt de quatre subtipus potencials basats en el paper de diferents sistemes neurobiològics que presenten subtipus clínicament rellevants en la depressió: aquells amb hipercortisolisme que presenten depressió melancòlica o hipocortisolisme que reflecteix un subtipus atípic, un subconjunt de pacients relacionat amb la dopamina. es presenta de manera destacada amb anhedonia (i podria respondre bé a, per exemple, aripiprazol) i un subtipus inflamatori caracteritzat per una inflamació elevada. Molts articles que se centren en la inflamació han especificat el cas de l'existència d'un "subtipus inflamatori" dins de la depressió.55,56,154,155 Els correlats clínics de la inflamació elevada encara no estan determinats i s'han realitzat pocs intents directes per descobrir quins participants poden formar part d'aquesta cohort. S'ha proposat que les persones amb depressió atípica podrien tenir nivells d'inflamació més elevats que el subtipus melancòlic, 156 que potser no coincideix amb les troballes relatives a l'eix HPA en els subtipus melancòlics i atípics de depressió. TRD37 o depressió amb símptomes somàtics prominents157 també s’ha plantejat com un subtipus inflamatori potencial, però neurovegetatius (son, gana, pèrdua de libido), estat d’ànim (inclòs estat d’ànim baix, suïciditat i irritabilitat) i símptomes cognitius (inclosos biaixos afectius i culpabilitat) 158 tots apareixen relacionats amb perfils biològics. Altres possibles candidats a un subtipus inflamatori impliquen l’experiència de símptomes semblants al comportament de malaltia159,160 o una síndrome metabòlica.158

La propensió cap a (hipo) mania pot distingir-se biològicament entre pacients que pateixen depressió. L'evidència ara suggereix que les malalties bipolars són un grup multifacètic de trastorns de l'estat d'ànim, amb un trastorn bipolar subsinodromal que es va trobar amb més prevalença del que es va reconèixer prèviament. Recentment, la detecció del trastorn bipolar inexacta i / o retardada ha estat destacada com un problema important en la psiquiatria clínica, temps mitjà per corregir el diagnòstic amb freqüència superior a una dècada 161 i aquest retard causant major severitat i el cost de la malaltia general.162 Amb la majoria dels pacients amb trastorn bipolar que presenten inicialment amb un o més episodis depressius i la depressió unipolar és el diagnòstic erroni més freqüent, la identificació de Els factors que poden diferenciar entre la depressió unipolar i la bipolar tenen implicacions substancials. 163 Els trastorns de l'espectre bipolar probablement no s'han detectat en algunes investigacions de biomarcadors MDD prèvies, i les proves evidents han indicat diferenciació de l'activitat de l'eix HPA164 o la inflamació109 entre bipolar i unipo depressió de la llar. Tanmateix, aquestes comparacions són escasses, tenen petites mides de mostra, identifiquen efectes de tendència no significatius o poblacions reclutades que no estaven ben caracteritzades pel diagnòstic. Aquestes investigacions també no examinen el paper de la capacitat de resposta del tractament en aquestes relacions.

Els dos trastorns bipolars167 i la resistència al tractament168 no són construccions dicotòmiques i es troben en continu, la qual cosa augmenta el repte de la identificació de subtipus. A part de subtipos, cal assenyalar que moltes anomalies biològiques observades a la depressió es troben de manera similar a pacients amb altres diagnòstics. D'aquesta manera, els exàmens transdiagnòstics també són potencialment importants.

Reptes de mesura de biomarcadors

Selecció de biomarcadors. El gran nombre de biomarcadors potencialment útils representa un repte per a la psicobiologia a l’hora de determinar quins marcadors estan implicats de quina manera i per a qui. Per augmentar el desafiament, relativament pocs d’aquests biomarcadors han estat objecte d’investigació suficient en la depressió i, per a la majoria, no s’entenen bé el seu paper precís en poblacions clíniques i sanes. Malgrat això, s'han intentat proposar panells de biomarcadors prometedors. A més dels 16 conjunts de marca i altres de marcadors amb un fort potencial, 27 Lopresti i altres descriuen un conjunt extens de marcadors d’estrès oxidatiu amb potencial per millorar la resposta al tractament.28 Papakostas i altres van definir a priori un conjunt de nou marcadors sèrics que abasten sistemes biològics (BDNF, cortisol, receptor soluble de TNF? tipus II, antitripsina alfa1, apolipoproteïna CIII, factor de creixement epidèrmic, mieloperoxidasa, prolactina i resistina) en mostres de validació i replicació amb MDD. Un cop combinats, una mesura composta d’aquests nivells va ser capaç de distingir entre MDD i grups de control amb una precisió del 80% al 90 %.169 Proposem que fins i tot aquests no cobreixen tots els possibles candidats en aquest camp; vegeu la taula 2 per obtenir una delineació no exhaustiva de biomarcadors amb potencial de depressió, que conté tant aquells amb una base d’evidències com nous marcadors prometedors.

Tecnologia. A causa dels avenços tecnològics, ara és possible (de fet, convenient) mesurar simultàniament una gran varietat de biomarcadors a un menor cost i amb una major sensibilitat del que s'ha donat anteriorment. Actualment, aquesta capacitat de mesurar nombrosos compostos està per davant de la nostra capacitat d'analitzar i interpretar eficaçment les dades, 170 alguna cosa que continuarà amb l'augment de matrius de biomarcadors i nous marcadors com la metabolòmica. Això es deu principalment a la manca de comprensió sobre els rols precisos i les interrelacions entre els marcadors i una comprensió insuficient de com s'associen els marcadors associats a diferents nivells biològics (per exemple, genètica, transcripció, proteïna) dins i entre individus. Les grans dades que utilitzen nous enfocaments i estàndards analítics ajudaran a fer front a això i es proposen noves metodologies; un exemple és el desenvolupament d'un enfocament estadístic basat en l'anàlisi basat en el flux per descobrir nous marcadors metabòlics potencials basats en les seves reaccions entre xarxes i integrar l'expressió gènica amb dades de metabòlits. 171 Les tècniques d'aprenentatge automàtic ja s'estan aplicant i ajudaran amb models amb biomarcador dades per predir els resultats del tractament en estudis amb grans dades. 172

Agregat de biomarcadors. L’examen simultani d’una sèrie de biomarcadors és una alternativa a la inspecció de marcadors aïllats que podrien proporcionar un punt de vista més precís sobre la complexa xarxa de sistemes o xarxes biològiques.26 També, per ajudar a desvincular evidències contrastades en aquesta literatura fins avui (particularment, on les xarxes de biomarcadors i les interaccions s’entenen bé), les dades del biomarcador es poden agregar o indexar. Un desafiament consisteix a identificar el mètode òptim per dur-ho a terme i pot requerir millores en tecnologia i / o noves tècniques analítiques (vegeu la secció "Dades grans"). Històricament, les relacions entre dos biomarcadors diferents han donat resultats interessants.109,173 S’han fet pocs intents d’agregar dades de biomarcadors a una escala més gran, com els que utilitzen l’anàlisi de components principals de xarxes de citoquines proinflamatòries.174 En una metaanàlisi s’han obtingut citoquines proinflamatòries. es va convertir en una puntuació de mida d’un efecte únic per a cada estudi i, en general, va mostrar una inflamació significativament superior abans del tractament antidepressiu, predint la no resposta posterior en estudis ambulatoris. Els panells de biomarcadors compostos són alhora un desafiament i una oportunitat per a futures investigacions per identificar troballes significatives i fiables que es puguin aplicar per millorar els resultats del tractament.43 Un estudi de Papakostas et al va adoptar un enfocament alternatiu, seleccionant un panell de biomarcadors sèrics heterogenis (de Eix HPA i sistemes metabòlics) que s’havia indicat que difereixen entre individus deprimits i controlats en un estudi anterior i els componien en una puntuació de risc que es diferenciava en dues mostres independents i en un grup control amb> 80% de sensibilitat i especificitat.169

Dades massives. L’ús de dades massives és probablement necessari per abordar els reptes actuals esbossats al voltant de l’heterogeneïtat, la variabilitat dels biomarcadors, identificar els marcadors òptims i portar el camp cap a la investigació translacional aplicada en depressió. Tanmateix, tal com es va esmentar anteriorment, això comporta desafiaments tecnològics i científics.175 Les ciències de la salut només han començat recentment a utilitzar l’anàlisi de dades massives, una dècada més tard que al sector empresarial. No obstant això, estudis com iSPOT-D152 i consorcis com el Consortium de Genètica Psiquiàtrica176 progressen amb la nostra comprensió dels mecanismes biològics en psiquiatria. Els algoritmes d’aprenentatge automàtic, en molt pocs estudis, han començat a aplicar-se als biomarcadors per a la depressió: una investigació recent va agrupar dades de> 5,000 participants de 250 biomarcadors; després de la imputació múltiple de dades, es va dur a terme una regressió impulsada per l'aprenentatge automàtic, que indicava 21 biomarcadors potencials. Després d’altres anàlisis de regressió, es van seleccionar tres biomarcadors que s’associen més fortament a símptomes depressius (mida de glòbuls vermells molt variable, nivells sèrics de glucosa i bilirubina). Els autors conclouen que les dades massives es poden utilitzar eficaçment per generar hipòtesis.177 Ara hi ha projectes de fenotipatge de biomarcadors més grans que ajudaran a avançar en el nostre viatge cap al futur de la neurobiologia de la depressió.

Perspectives del futur

Identificació del panell de biomarcadors

Els resultats de la literatura fins ara requereixen una replicació en estudis a gran escala. Això és particularment cert per a nous biomarcadors, com el timo de quimiocines i la quimiocina regulada per l’activació i el factor de creixement tirosina quinasa 2 que, segons el nostre coneixement, no s’han investigat en mostres de control clínicament deprimides i saludables. Els estudis de grans dades han d’assajar panells de biomarcadors complets i utilitzar tècniques d’anàlisi sofisticades per determinar plenament les relacions entre els marcadors i aquells factors que els modifiquen en poblacions clíniques i no clíniques. A més, les rèpliques a gran escala de l'anàlisi de components principals podrien establir grups de biomarcadors altament correlacionats i també podrien informar sobre l'ús de "compostos" en psiquiatria biològica, cosa que pot millorar l'homogeneïtat de les troballes futures.

Descobriment de subtipus homogenis

Pel que fa a la selecció de biomarcadors, es poden requerir múltiples panells per a diferents camins potencials que la investigació podria implicar. En conjunt, les evidències actuals indiquen que els perfils de biomarcadors estan assegurats, però es modifiquen de manera abstraua en una subpoblació de persones que actualment pateixen de depressió. Això es pot establir dins o a través de categories de diagnòstic, la qual cosa suposaria una inconsistència de troballes que es poden observar en aquesta bibliografia. La quantificació d'un subgrup biològic (o subgrups) es pot facilitar de forma més eficaç mitjançant un gran anàlisi de grups de panells de xarxa de biomarcadors en depressió. Això il·lustraria la variabilitat dins de la població; les anàlisis de classes latents podrien presentar característiques clíniques diferents segons, per exemple, la inflamació.

Efectes específics del tractament sobre la inflamació i la resposta

Tots els tractaments freqüentment prescrits per a la depressió han de ser avaluats de forma integral per als seus efectes biològics específics, que també representen l'efectivitat dels assaigs de tractament. Això pot permetre que les construccions relacionades amb biomarcadors i presentacions de símptomes puguin predir els resultats d'una varietat de tractaments antidepressius d'una manera més personalitzada, i poden ser possibles en el context de la depressió unipolar i bipolar. Això és probable que sigui útil per als nous tractaments potencials, així com els tractaments indicats actualment.

Determinació prospectiva de la resposta del tractament

L'ús de les tècniques anteriors és probable que produeixi una capacitat millorada de pronosticar la resistència al tractament de forma prospectiva. Les mesures més autèntiques i persistents (per exemple, a llarg termini) de la resposta al tractament poden contribuir a això. L'avaluació d'altres mesures vàlides de benestar del pacient (com la qualitat de vida i el funcionament quotidià) podria proporcionar una valoració més integral dels resultats del tractament que es puguin associar més estretament amb els biomarcadors. Tot i que l'activitat biològica sola no pot distingir entre els receptors de tractament de no respondre, es podria integrar la mesura concurrent de biomarcadors amb variables psicosocials o demogràfiques amb la informació del biomarcador en el desenvolupament d'un model predictiu de resposta al tractament insuficient. Si es desenvolupa un model fiable per predir la resposta (ja sigui per a la població deprimida o per a una subpoblació) i es valida retrospectivament, un disseny translacional pot establir la seva aplicabilitat en un assaig controlat gran.

Cap a tractaments estratificats

Actualment, els pacients amb depressió no estan dirigits sistemàticament a rebre un programa d’intervenció optimitzat. Si es validés, es podria emprar un disseny d’assaigs estratificats per provar un model per predir la no resposta i / o per determinar on s’ha de triar un pacient en un model d’atenció escalonada. Això podria ser útil tant en entorns de tractament estandarditzats com naturalistes, en diferents tipus d’intervenció. En última instància, es podria desenvolupar un model clínicament viable per proporcionar als individus el tractament més adequat, per reconèixer aquells que són susceptibles de desenvolupar depressió refractària i proporcionar una millor atenció i control a aquests pacients. Als pacients identificats amb risc de resistència al tractament se'ls pot prescriure una teràpia psicològica i farmacològica concomitant o una farmacoteràpia combinada. Com a exemple especulatiu, es podria indicar que els participants sense elevacions de citoquines proinflamatòries reben teràpia psicològica més que farmacològica, mentre que un subconjunt de pacients amb una inflamació particularment alta podria rebre un agent antiinflamatori en augment del tractament estàndard. De manera similar a l’estratificació, en el futur poden ser possibles estratègies personalitzades de selecció de tractaments. Per exemple, un individu deprimit en particular podria tenir un TNF marcadament alt? nivells, però no hi ha altres anomalies biològiques, i es podrien beneficiar d’un tractament a curt termini amb un TNF? antagonista.54 El tractament personalitzat també pot comportar el control de l’expressió de biomarcadors durant el tractament per informar dels possibles canvis d’intervenció, la durada de la teràpia de continuació necessària o per detectar marcadors precoços de recaiguda.

Objectius de tractament novells

Hi ha un gran nombre de tractaments potencials que podrien ser efectius per a la depressió, que no s’han examinat adequadament, incloses intervencions noves o reutilitzades d’altres disciplines mèdiques. Alguns dels objectius més populars han estat els medicaments antiinflamatoris com el celecoxib (i altres inhibidors de la ciclooxigenasa-2), el TNF? antagonistes etanercept i infliximab, minociclina o aspirina. Aquests semblen prometedors.178 Els compostos antiglucocorticoides, inclosos el ketoconazole179 i la metyrapone, s’han investigat 180 per a la depressió, però tots dos tenen inconvenients amb el seu perfil d’efectes secundaris i el potencial clínic de la metyrapone és incert. La mifepristona181 i els corticosteroides fludrocortisona i espironolactona, 182 i la dexametasona i la hidrocortisona183 també poden ser eficaços en el tractament de la depressió a curt termini. Els antagonistes dels receptors de glutamat N-metil-d-aspartat, inclosa la ketamina, poden representar tractaments eficaços en la depressió. tenen efectes antidepressius184 a través de vies neurobiològiques rellevants.3

D’aquesta manera, els efectes bioquímics dels antidepressius (vegeu la secció “Medicació”) s’han utilitzat per obtenir beneficis clínics en altres disciplines: particularment malalties de símptomes gastroenterològics, neurològics i inespecífics.188 Els efectes antiinflamatoris dels antidepressius poden representar part del mecanisme de aquests beneficis. També s’ha suggerit que el liti redueix la inflamació, de manera crítica a través de les vies de glicogen sintasa quinasa-3. 189 Un enfocament en aquests efectes pot resultar informatiu per a la signatura d’un biomarcador de depressió i, al seu torn, els biomarcadors podrien representar marcadors substituts per al desenvolupament de nous medicaments.

Insight del Dr. Alex Jimenez

La depressió és un trastorn de salut mental caracteritzat per símptomes greus que afecten l'estat d'ànim, inclosa la pèrdua d'interès en les activitats. Estudis de recerca recents, però, han descobert que pot ser possible diagnosticar la depressió amb més de simples símptomes conductuals del pacient. Segons els investigadors, la identificació de biomarcadors fàcils d'obtenir, que podria diagnosticar amb més precisió la depressió, és fonamental per millorar la salut i el benestar general d'un pacient. A tall d'exemple, les troballes clíniques suggereixen que els individus amb trastorn depressiu major, o MDD, tenen nivells més baixos de la molècula acetil-L-carnitina, o ALC, en la seva sang que en controls sans. En definitiva, establir biomarcadors per a la depressió podria ajudar a determinar millor qui està en risc de desenvolupar el trastorn, així com ajudar els professionals de la salut a determinar la millor opció de tractament per a un pacient amb depressió.

Conclusió

La bibliografia indica que aproximadament dos terços dels pacients amb depressió no aconsegueixen la remissió a un tractament inicial i que la probabilitat de no respondre augmenta amb la quantitat de tractaments provats. Proporcionar teràpies ineficaços té conseqüències substancials per al cost individual i social, incloent l'angoixa persistent i el mal estat de salut, el risc de suïcidi, la pèrdua de productivitat i els recursos d'assistència sanitària perduts. La vasta literatura en la depressió indica una gran quantitat de biomarcadors amb potencial per millorar el tractament per a persones amb depressió. A més dels neurotransmissors i els marcadors neuroendocrins que han estat objecte d'un ampli estudi durant moltes dècades, les idees recents destaquen la resposta inflamatòria (i el sistema immunitari en termes més generals), els factors metabòlics i de creixement com a factors importants en la depressió. Tanmateix, una evidència contrastada excessiva il·lustra que hi ha una sèrie de reptes que cal abordar abans que es pugui aplicar la recerca de biomarcadors per tal de millorar la gestió i la cura de les persones amb depressió. A causa de la pura complexitat dels sistemes biològics, els exàmens simultanis d'un ampli rang de marcadors en mostres grans tenen un gran benefici per descobrir les interaccions entre estats biològics i psicològics entre individus. L'optimització de la medició tant dels paràmetres neurobiològics com de les mesures clíniques de depressió és probable que faciliti una major comprensió. Aquesta revisió també posa de relleu la importància d'examinar factors potencialment modificadors (com ara la malaltia, l'edat, la cognició i la medicació) en la recerca d'una comprensió coherent de la biologia de la depressió i els mecanismes de resistència al tractament. És probable que alguns marcadors es mostrin més prometedors per predir la resposta al tractament o la resistència a tractaments específics en un subgrup de pacients i la mesura concurrent de dades biològiques i psicològiques pot millorar la possibilitat d'identificar de forma prospectiva els que estan en risc per a resultats de tractament poc adequats. L'establiment d'un panell de biomarcadors té implicacions per impulsar la precisió diagnòstica i el pronòstic, així com per a la individualització de tractaments en la fase més aviat possible de malaltia depressiva i desenvolupant objectius efectius de tractament novedosos. Aquestes implicacions es poden limitar a subgrups de pacients deprimits. Les vies cap a aquestes possibilitats complementen les estratègies de recerca recents per vincular els síndromes clínics més a prop dels substrats neurobiològics subjacents. 6 A més de reduir l'heterogeneïtat, això pot facilitar un canvi cap a la paritat d'estima entre la salut física i mental. És evident que, encara que es necessiti molt treball, l'establiment de la relació entre biomarcadors rellevants i trastorns depressius té repercussions importants per reduir la càrrega de la depressió a nivell individual i social.

Agraïments

Aquest informe representa una investigació independent finançada pel Centre d’Investigació Biomèdica de l’Institut Nacional d’Investigacions Sanitàries (NIHR) del Sud de Londres i el Maudsley NHS Foundation Trust i el King's College de Londres. Les opinions expressades són les dels autors i no necessàriament les del NHS, el NIHR o el Departament de Salut.

Notes al peu

Divulgació. AHY ha rebut en els darrers anys 3 rebre honoraris per parlar d'Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honoraris per a la consulta d'Allergan, Livanova i Lundbeck, Sunovion, Janssen; i el suport de beques de recerca de Janssen i agències de finançament del Regne Unit (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC ha rebut en els darrers anys 3 l'honoraria per parlar d'Astra Zeneca (AZ), honoraria per a la consulta de Allergan, Livanova i Lundbeck, i el suport de beques de recerca de Lundbeck i les agències de finançament del Regne Unit (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Els autors no informen d'altres conflictes d'interès en aquest treball.

En conclusió,Tot i que nombrosos estudis de recerca han trobat centenars de biomarcadors per a la depressió, no molts han establert el seu paper en les malalties depressives ni com es podria utilitzar exactament la informació biològica per millorar el diagnòstic, el tractament i el pronòstic. No obstant això, l’article anterior repassa la literatura disponible sobre els biomarcadors implicats durant altres processos i compara els resultats clínics amb els de la depressió. A més, les noves troballes sobre biomarcadors per a la depressió poden ajudar a diagnosticar millor la depressió per tal de fer un seguiment amb un millor tractament. Informació a què fa referència el Centre Nacional d’Informació sobre Biotecnologia (NCBI): l’abast de la nostra informació es limita a la quiropràctica, així com a lesions i afeccions de la columna vertebral. Per debatre el tema, no dubteu a preguntar al Dr. Jiménez o poseu-vos en contacte amb nosaltres a915-850-0900 .

Comissariada pel Dr. Alex Jiménez

Temes addicionals: Dolors d'esquena

Mal d'esquena és una de les causes més freqüents de discapacitat i dies fracassats en el món del treball. De fet, el dolor d'esquena s'ha atribuït com el segon motiu més comú per a les consultes mèdiques, superats en nombre només per les infeccions respiratòries superiors. Aproximadament 80 per cent de la població experimentarà algun tipus de mal d'esquena almenys una vegada al llarg de la seva vida. La columna vertebral és una estructura complexa formada per ossos, articulacions, lligaments i músculs, entre altres teixits tous. Per això, lesions i / o condicions agreujades, com ara discos hernials, eventualment pot conduir a símptomes de mal d'esquena. Lesions esportives o lesions d'accident d'automòbil són sovint la causa més freqüent de mal d'esquena, però, de vegades, el moviment més senzill pot tenir resultats dolorosos. Afortunadament, les opcions alternatives de tractament, com l'atenció quiropràctica, poden ajudar a alleujar el mal d'esquena mitjançant l'ús d'ajustaments espinosos i manipulacions manuals, millorant al final l'alleujament del dolor.

TEMA IMPORTANT EXTRA: Gestió baixa del dolor respiratori

MÉS TEMES: EXTRA EXTRA: Dolors i tractaments crònics