Fasting i càncer: mecanismes moleculars i aplicació clínica

by Dr Alex Jiménez | Dejuni

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino i Valter D. Longo

Resum | La vulnerabilitat de les cèl·lules canceroses a la privació de nutrients i la seva dependència de metabòlits específics són segells de càncer emergents. Les dietes de fasting o fasting (FMD) condueixen a grans alteracions en els factors de creixement i en els nivells de metabolisme, generant ambients que poden reduir la capacitat de les cèl·lules cancerígenes d'adaptar-se i sobreviure i, per tant, millorar els efectes de les teràpies de càncer. A més, el dejuni o les febre aftosa augmenten la resistència a la quimioteràpia en cèl·lules normals però no cancerígenes i promouen la regeneració en els teixits normals, que poden ajudar a prevenir efectes secundaris perjudicials i potencialment mortals per als tractaments. Mentre el dejuni no és tolerat pels pacients, els estudis animals i clínics mostren que els cicles de febre aftosa baixes en calories són factibles i en general segurs. Es continuen realitzant diversos assaigs clínics que avaluen l'efecte del dejuni o les febre aftosa en els esdeveniments adversos emergents del tractament i en els resultats d'eficàcia. Proposem que la combinació de febre aftosa amb quimioteràpia, immunoteràpia o altres tractaments representa una estratègia potencialment prometedora per augmentar l'eficàcia del tractament, prevenir l'adquisició de resistències i reduir els efectes secundaris.

Els factors relacionats amb l'alimentació i l'estil de vida són determinants clau del risc de desenvolupar càncer, amb certs càncers que depenen més dels hàbits alimentaris que d'altres19. D'acord amb aquesta noció, es calcula que l'obesitat representa 14% a 20% de tota la mortalitat relacionada amb el càncer als Estats Units States7, donant lloc a directrius sobre nutrició i activitat física per reduir el risc de desenvolupament cancer6. A més, atesa la propensió emergent de les cèl·lules cancerígenes, però no dels teixits normals, a desobeir els senyals anti-creixement (a causa de mutacions oncogèniques) 10 i la seva incapacitat per adaptar-se adequadament a les condicions de dejuni11,12, hi ha un interès creixent en la possibilitat que certes dietes limitades en calories també podrien convertir-se en una part integral de la prevenció del càncer i, potser, del tractament del càncer com a mitjà per augmentar l’eficàcia i la tolerabilitat dels agents anticancerígenes11-13.

Tot i que en l'última dècada hem presenciat canvis sense precedents i notables avenços en el tractament contra el càncer 14,15, encara hi ha una necessitat crucial per a una tasca més eficaç i, possiblement, enfocaments curatius for tumors però també, i igual de important, per a les estratègies per reduir els efectes secundaris dels tractaments contra el càncer15,16. La qüestió dels esdeveniments adversos emergents (TEAEs) és un dels principals obstacles en l'oncologia mèdica 15,16. De fet, molts pacients amb càncer experimenten efectes secundaris aguts i / o llargs a llarg termini dels tractaments contra el càncer, que poden requerir hospitalització i tractaments agressius (com ara antibiòtics, hematopoètic factors de creixement i transfusions de sang) i afecten profundament la seva qualitat de vida (per exemple, induït per quimioteràpia neuropatia perifèrica) 16. Per tant, es garanteixen i preveuen estratègies efectives de mitigació de la toxicitat per tenir un impacte mèdic, social i econòmic important15,16.

El dejuni força les cèl·lules sanes per entrar en una divisió lenta i una manera altament protegida que els protegeix contra insults tòxics derivats de fàrmacs contra el càncer mentre es sensibilitzen diferents tipus de cèl·lules cancerígenes a aquests terapèutics11,12,17. Aquest descobriment implica que una única intervenció dietètica podria ajudar a abordar aspectes diferents i igualment importants de la teràpia del càncer.

En aquest article d'opinió, es discuteix sobre els fonaments biològics per utilitzar les dietes de fasting o fasting (FMD) a TEAEs contundents, però també per prevenir i tractar el càncer. També il·lustrem les advertències d'aquest enfocament experimental18,19 i els estudis clínics publicats i en curs en què s'ha aplicat el dejuni o les DMF a pacients amb càncer.

Resposta de dejuni sistèmic i cel·lular

El dejuni condueix a canvis en l'activitat de moltes vies metabòliques associades al canvi en un mode capaç de generar energia i metabòlits que utilitzen fonts de carboni alliberades principalment del teixit adipós i, en part, del múscul. Els canvis en els nivells d'hormones circulants i metabòlits es tradueixen en una reducció de la divisió cel·lular i activitat metabòlica de les cèl·lules normals i, finalment, protegir-les contra insults quimioterapèutics11,12. Les cèl·lules del càncer, al desobeir les ordres contra el creixement que dicten aquestes condicions de fam, poden tenir la resposta contrària a les cèl·lules normals i, per tant, ser sensibles a la quimioteràpia i altres teràpies de càncer.

Resposta sistèmica al dejuni

La resposta al dejuni està orquestrada en part pels nivells circulants de glucosa, insulina, glucàgon, hormona del creixement (GH), IGF1, glucocorticoides i adrenalina. Durant una fase postabsorbent inicial, que sol durar 6 hores i 24 hores, els nivells d’insulina comencen a baixar i augmenten els nivells de glucagó, la qual cosa afavoreix la degradació de les reserves de glicogen hepàtic (que s’esgoten al cap de 24 hores aproximadament) i el consegüent alliberament de glucosa per obtenir energia.

El glucagó i els nivells baixos d’insulina també estimulen la descomposició dels triglicèrids (que s’emmagatzemen majoritàriament al teixit adipós) en glicerol i àcids grassos lliures. Durant el dejuni, la majoria dels teixits utilitzen àcids grassos per obtenir energia, mentre que el cervell depèn de la glucosa i dels cossos cetònics produïts pels hepatòcits (els cossos cetònics es poden produir a partir de l’acetil-CoA generat a partir de la oxidació dels àcids grassos o dels aminoàcids cetogènics). En la fase cetogènica del dejuni, els cossos cetònics assoleixen concentracions en el rang milimolar, que normalment comencen després de 2-3 dies des del començament del dejuni. Juntament amb el glicerol i els aminoàcids derivats dels greixos, els cossos cetònics alimenten la gluconeogènesi, que manté els nivells de glucosa a una concentració aproximada de 4 mM (70 mg per dl), que és majoritàriament utilitzada pel cervell.

Els glucocorticoides i l'adrenalina també contribueixen a dirigir les adaptacions metabòliques el dejuni, ajudant a mantenir els nivells de sucre en la sang i estimulant la lipolisi 20,21. Notablement, tot i que el dejuni pot almenys augmentar temporalment els nivells de GH (augmentar la gluconeogènesi i la lipòlisis i reduir la captació de glucosa perifèrica), el dejuni redueix els nivells d'IGF1. A més, en condicions de dejuni, l'activitat biològica d'IGF1 es veu limitada, en part, per un augment dels nivells de proteïna 1 (IGFBP1) que uneix el factor de creixement amb insulina, que s'uneix a IGF1 i impedeix la seva interacció amb el receptor 22 de superfície cel·lular corresponent.

Finalment, el dejuni disminueix els nivells de leptina circulant, una hormona predominantment fabricada per adipòcits que inhibeix la fam, al mateix temps que augmenta els nivells d'adiponectina, que augmenta la degradació d'àcids grassos23,24. Així, en conclusió, les característiques de la resposta sistèmica dels mamífers al dejuni són nivells baixos de glucosa i insulina, alts nivells de glucagon i cossos cetònics, baixos nivells d'IGF1 i leptina i alts nivells d'adiponectina.

Resposta cel·lular al dejuni

La resposta de les cèl·lules sanes al dejuni es conserva evolutivament i confereix protecció cel·lular i, com a mínim, en els organismes models, ha augmentat la vida útil i la salut 12,22,25-31. La IGF1 senyalització la cascada és una clau senyalització via implicada en la mediació dels efectes del dejuni a nivell cel·lular. Sota una nutrició normal, el consum de proteïnes i l’augment dels nivells d’aminoàcids augmenten els nivells d’IGF1 i estimulen l’activitat AKT i mTOR, augmentant així la síntesi de proteïnes. A la inversa, durant el dejuni, disminueixen els nivells d’IGF1 i la senyalització aigües avall, reduint la inhibició mediada per AKT dels factors de transcripció FOXO de mamífers i permetent que aquests factors de transcripció transactivin gens, donant lloc a l’activació d’enzims com l’hem oxigenasa 1 (HO1), la superòxid dismutasa ( SOD) i catalasa amb activitats antioxidants i efectes protectors 32 34. Els nivells alts de glucosa estimulen la proteïna quinasa A (PKA) senyalització, que regula negativament el sensor de energia mestre AMP-protein kinase activat (AMPK) 35, que al seu torn impedeix l'expressió del factor de transcripció de resistència a l'estrès, la proteïna de resposta ràpida 1 (EGR1) (Msn2 i / o Msn4 en llevats) 26,36 .

El dejuni i la restricció de glucosa resultant inhibeixen l’activitat PKA, augmenten l’activitat AMPK i activen EGR1 i, per tant, aconsegueixen efectes protectors de les cèl·lules, inclosos els del miocardi 22,25,26. Finalment, el dejuni i les FMD (vegeu la seva composició més endavant) també tenen la capacitat de promoure efectes regeneratius (quadre 1) mitjançant mecanismes moleculars, alguns dels quals han estat implicats en el càncer, com l’augment de l’autofàgia o la inducció de l’activitat de la sirtuïna22,37-49 .

Enfocaments dietètics en les febre aftosa del càncer

Els enfocaments dietètics basats en el dejuni que s’han investigat de manera més àmplia en oncologia, tant de forma preclínica com clínica, inclouen el dejuni de l’aigua (abstinència de tots els aliments i begudes, excepte l’aigua) i les FMDs 11,12,17,25,26,50 60 (taula 1). Les dades clíniques preliminars indiquen que pot ser necessari un dejuni d'almenys 48 hores per aconseguir efectes clínicament significatius en oncologia, com ara prevenir el dany de l'ADN induït per la quimioteràpia a teixits sans i ajudar a mantenir pacient qualitat de vida durant la quimioteràpia 52,53,61.

Tanmateix, la majoria dels pacients es neguen o tenen dificultats per completar el dejuni d’aigua i els riscos potencials de la deficiència estesa de calories i micronutrients que s’hi associen són difícils de justificar. Les FMD són règims dietètics dissenyats mèdicament molt baixos en calories (és a dir, normalment entre 300 i 1,100kcal al dia), sucres i proteïnes que recreen molts dels efectes del dejuni només amb aigua, però amb un millor compliment del pacient i un risc nutricional reduït22,61,62, 3. Durant una febre aftosa, els pacients solen rebre quantitats d’aigua sense restriccions, porcions petites i estandarditzades de brous de verdures, sopes, sucs, barres de fruits secs i infusions d’herbes, així com suplements de micronutrients. En un estudi clínic de 5 cicles mensuals de febre aftosa de 1 dies en subjectes generalment sans, la dieta va ser ben tolerada i va reduir els nivells de greix corporal, de pressió arterial i IGF62 del tronc i de la sang total3. En assaigs clínics oncològics previs i en curs, el dejuni o la febre aftosa s’han administrat normalment cada 4-1 setmanes, per exemple, en combinació amb règims de quimioteràpia, i la seva durada ha oscil·lat entre 5 i 52,53,58,61,63 dies68 . És important destacar que no es van informar esdeveniments adversos greus (nivell G3 o superior, segons els criteris de terminologia comuns per a esdeveniments adversos) en aquests estudis52,53,58,61.

Les dietes cetogèniques

Les dietes cetogèniques (KD) són règims dietètics que tenen un contingut calòric normal, alt en greixos i baix en carbohidrats69,70. En un KD clàssic, la relació entre el pes del greix i el pes combinat d’hidrats de carboni i proteïnes és de 4: 1. Cal destacar que les FMD també són cetogèniques perquè tenen un alt contingut en greixos i tenen la capacitat d’induir elevacions substancials (? 0.5 ​​mmol per litre) en els nivells de cossos cetònics circulants. En els éssers humans, una KD també pot reduir els nivells d’IGF1 i insulina (en més d’un 20% respecte als valors basals), tot i que aquests efectes es veuen afectats pels nivells i tipus de glúcids i proteïnes de la dieta71. Les EK poden reduir els nivells de glucosa en sang, però normalment es mantenen dins del rang normal (és a dir,> 4.4 mmol per litre) 71.

Cal destacar que les KD poden ser efectives per prevenir l’augment de glucosa i insulina que es produeix normalment en resposta als inhibidors de PI3K, cosa que es va proposar per limitar-ne l’eficàcia72. Tradicionalment, les EK s’han utilitzat per tractar l’epilèpsia refractària, principalment en nens69. En els models de ratolí, els KD indueixen efectes contra el càncer, particularment en el glioblastoma70,72 86. Els estudis clínics indiquen que les EQ probablement no tenen una activitat terapèutica substancial quan s’utilitzen com a agents individuals en pacients amb càncer i suggereixen que els beneficis potencials d’aquestes dietes s’han de buscar en combinació amb altres enfocaments, com ara quimioteràpia, radioteràpia, tractaments antiangiogènics, inhibidors de PI3K. i FMDs72,73.

Es va informar que les EK tenen efectes neuroprotectors en els nervis perifèrics i en l’hipocamp87,88. Tanmateix, queda per determinar si les EQ també tenen efectes proregeneratius similars al dejuni o les FMD (quadre 1) i si les EK també es poden utilitzar per protegir els mamífers vius de la toxicitat de la quimioteràpia. Cal destacar que els efectes regeneratius del dejuni o de les FMD semblen ser maximitzats pel canvi del mode de resposta a la inanició, que implica la descomposició dels components cel·lulars i la mort de moltes cèl·lules, i el període de realimentació, en què pateixen cèl·lules i teixits. reconstrucció22. Com que les KD no obliguen a entrar en un mode de fam, no afavoreixen una ruptura important de components i teixits intracel·lulars i no inclouen un període de reabastiment, és poc probable que provoquin el tipus de regeneració coordinada observada durant la realimentació de la febre aftosa.

Restricció de calories

Tot i que la restricció crònica de calories (CR) i les dietes deficients en aminoàcids específics són molt diferents del dejuni periòdic, comparteixen amb el dejuni i les FMD una restricció més o menys selectiva en nutrients i tenen efectes anticancerígenos81,89-112. La RC normalment implica una reducció crònica del 20-30% en la ingesta d’energia a partir de la ingesta de calories estàndard que permetria a una persona mantenir un pes normal113,114. És molt eficaç per reduir els factors de risc cardiovascular i la incidència de càncer en organismes models, inclosos els primats108,109,114, XNUMX, XNUMX.

Tanmateix, la RC pot causar efectes secundaris, com ara canvis en l’aspecte físic, augment de la sensibilitat al fred, força reduïda, irregularitats menstruals, infertilitat, pèrdua de libido, osteoporosi, curació més lenta de les ferides, obsessió alimentària, irritabilitat i depressió. En els pacients amb càncer, hi ha grans preocupacions que puguin agreujar la desnutrició i que inevitablement causi una pèrdua excessiva de massa corporal magra18,113-116. La CR redueix els nivells de glucosa en sang en dejú, tot i que es mantenen dins del rang normal114. En humans, la CR crònica no afecta els nivells d’IGF1 tret que també s’implementi una restricció moderada de proteïnes117.

Els estudis mostren que mitjançant la reducció de la senyalització de mTORC1 a les cèl lules Paneth, CR augmenta la seva funció de cèl·lules mare i que també protegeix les cèl·lules mare intestinals de la reserva de DNANXXXXXX, però es desconeix si els efectes regeneradors en altres òrgans també són provocats per CR. D'aquesta manera, les dades disponibles suggereixen que el dejuni i les febre aftosa creen un perfil metabòlic, regeneratiu i protector que és diferent i potser més potent que el provocat per un KD o CR.

Dejun i FMD en teràpia: efectes sobre els nivells d'hormones i metabòlits

Molts dels canvis en els nivells d'hormones circulants i metabòlits que solen observar-se en resposta al dejuni tenen la capacitat d'exercir efectes antitumorals (és a dir, nivells reduïts de glucosa, IGF1, insulina i leptina i augment dels nivells d'adiponectina) 23,120,121 i / o per permetre la protecció dels teixits sans d'efectes secundaris (és a dir, nivells reduïts d'IGF1 i glucosa). Com que els cossos cetònics poden inhibir les deacetylases d'histones (HDAC), l'augment de cossos de cetona induït per la dejuni pot ajudar a reduir el creixement del tumor i promoure la diferenciació a través dels mecanismes epigenètics122.

Tanmateix, s'ha demostrat que l'acetoacetat del cos cetònic accelera, en lloc de reduir, el creixement de certs tumors, com ara els melanomes amb BRAF123 mutat. Aquests canvis dels quals hi ha les proves més fortes sobre un paper en els efectes beneficiosos del dejuni i de les febres aftoses contra el càncer són les reduccions dels nivells d’IGF1 i glucosa. A nivell molecular, el dejuni o la FMD redueixen les cascades de senyalització intracel·lular, incloses les senyalitzacions IGF1R AKT mTOR S6K i cAMP PKA, augmenten l'autofàgia, ajuden les cèl·lules normals a suportar l'estrès i afavoreixen la immunitat contra el càncer25,29,56,124

Resistència diferencial de l'estrès: augment de la tolerància a la quimioteràpia

Alguns ortòlegs de oncogens de llevats, com ara Ras i Sch9 (ortròleg funcional del mamífer S6K), són capaços de disminuir la resistència a l'estrès en organismes model27,28. A més, les mutacions que activen IGF1R, RAS, PI3KCA o AKT, o que inactiven PTEN, estan presents en la majoria dels càncers humans 10. Junts, això va conduir a la hipòtesi que la fam provocaria efectes oposats en el càncer versus les cèl·lules normals en termes de la seva capacitat per resistir els estressors cel·lulars, incloent quimioteràpia. En altres paraules, la fam pot conduir a un diferencial resistència a l'estrès (DSR) entre cèl·lules normals i cancerígenes.

Segons la hipòtesi DSR, les cèl·lules normals responen a la inanició regulant la proliferació associada i els gens de biogènesi i / o assemblatge de ribosomes, cosa que obliga les cèl·lules a entrar en un mode d’automanteniment i les protegeix dels danys causats per la quimioteràpia, la radioteràpia i altres agents tòxics. Per contra, en les cèl·lules cancerígenes, aquest mode d’autoservei s’evita mitjançant canvis oncogènics, que provoquen la inhibició constitutiva de les vies de resposta a l’estrès12 (Fig. 1). Coherent amb el model DSR, la fam a curt termini o la supressió del proto-oncogen homòlegs (és a dir, Sch9 o ambdós Sch9 i Ras2) va augmentar la protecció de Saccharomyces cerevisiae contra l'estrès oxidatiu o els medicaments de quimioteràpia fins a 100, en comparació amb les cèl·lules del llevat que expressen l'oncogeni constitutivament actiu homòleg Ras2val19.

S'han obtingut resultats similars en cèl·lules de mamífers: l'exposició a cèl·lules glia primàries protegides amb mitjans de glucosa baixa contra la toxicitat del peróxido d'hidrogen o la ciclofosfamida (una quimioteràpia prooxidant), però no va protegir les línies cel·lulars de càncer de ratolí i de glioma humà i neuroblastoma. D'acord amb aquestes observacions, un dia 2 el dejuni va augmentar eficaçment la supervivència dels ratolins tractats amb dosis altes d'etopósida en comparació amb ratolins no fasted i va augmentar la supervivència del neuroblastoma allograftbearing ratolins en comparació amb els ratolins tumorals no ràpids 12.

Estudis posteriors van trobar que la reducció de la senyalització IGF1 en resposta al dejuni protegeix la glia i les neurones primàries, però no les cèl·lules de glioma i neuroblastoma, de la ciclofosfamida i dels compostos pro-oxidatius i protegeix els fibroblasts embrionaris del ratolí de la doxorubicina29. Els ratolins amb deficiència d’IGF1 hepàtic (LID), animals transgènics amb una supressió condicional del gen Igf1 hepàtic que presenten una reducció del 70% al 80% dels nivells circulants d’IGF1 (nivells similars als assolits per un dejuni de 72 hores en ratolins) 29,125, es van protegir contra tres de cada quatre medicaments de quimioteràpia provats, inclosa la doxorubicina.

Els estudis d'histologia van mostrar signes de miopatia cardíaca induïda per la doxorubicina només en ratolins control tractats amb doxorubicina, però no en ratolins LID. En experiments amb animals portadors de melanoma tractats amb doxorubicina, no es va observar cap diferència en termes de progressió de la malaltia entre ratolins control i LID, cosa que indica que les cèl·lules cancerígenes no estaven protegides de la quimioteràpia per nivells reduïts d’IGF1. Una vegada més, els ratolins LID que porten tumors van presentar un avantatge de supervivència notable en comparació amb els animals control, a causa de la seva capacitat de suportar la toxicitat per doxorubicina29. Així, en general, aquests resultats van confirmar que la regulació descendent d’IGF1 és un mecanisme clau pel qual el dejuni augmenta la tolerabilitat de la quimioteràpia.

Tant els inhibidors de la dexametasona com el mTOR són àmpliament utilitzats en el tractament contra el càncer, ja sigui per la seva eficàcia com per a antiemètics i antial·lèrgics (és a dir, corticosteroides) o per la seva antitumour propietats (és a dir, corticoides i inhibidors del mTOR). No obstant això, un dels seus efectes secundaris principals i amb freqüència de dosificació és hiperglucèmia. Coherent amb la noció que augmenta el PKA de la glucosa CAMP senyalització redueix la resistència a la toxicitat dels fàrmacs quimioterapèutics12,26,126, tant dexametasona i La rapamicina incrementa la toxicitat de la doxorrubicina en cardiomiocitos i ratolins del ratolí26. Curiosament, es va poder invertir aquesta toxicitat reduint els nivells de glucosa circulant a través de les injeccions de ràpida o insulina26.

Aquestes intervencions redueixen l’activitat PKA mentre augmenten l’activitat AMPK i, per tant, activen EGR1, indicant que la senyalització PKA de cAMP media la DSR induïda pel dejuni mitjançant EGR1 (ref. 26). EGR1 també promou l'expressió de pèptids cardioprotectors, com el pèptid natriurètic auricular (ANP) i el pèptid natriurètic de tipus B (BNP) en el teixit cardíac, que contribueix a la resistència a la doxorubicina. A més, el dejuni i / o la febre aftosa pot protegir els ratolins de la miocardiopatia induïda per la doxorubicina augmentant l’autofàgia, que pot afavorir la salut cel·lular reduint la producció d’espècies reactives d’oxigen (ROS) mitjançant l’eliminació de mitocondris disfuncionals i l’eliminació d’agregats tòxics.

A més de reduir la toxicitat induïda per la quimioteràpia a les cèl·lules i augmentar la supervivència dels ratolins tractats amb quimioteràpia, els cicles de dejuni indueixen la regeneració de la medul·la òssia i prevenen la immunosupressió causada per la ciclofosfamida de manera relacionada amb PKA i IGF1. Per tant, uns resultats preclínics convincents indiquen el potencial del dejuni i de les FMD per augmentar la tolerabilitat a la quimioteràpia i evitar efectes secundaris importants. Com que les dades clíniques inicials donen més suport a aquest potencial, aquests estudis preclínics construeixen una sòlida raó per avaluar les FMD en assaigs clínics aleatoris amb TEAE com a punt final principal.

Sensibilització diferencial de l'estrès: augment de la mort de les cèl·lules del càncer

Si s'utilitza sol, la majoria de les intervencions dietètiques, incloent el dejuni i les febre aftosa, tenen efectes limitats contra la progressió del càncer. Segons la hipòtesi diferencial de sensibilització de l'estrès (DSS), la combinació del dejuni o les febre aftosa amb un segon tractament és molt més prometedor11,12. Aquesta hipòtesi prediu que, mentre que les cèl·lules canceroses poden adaptar-se a concentracions limitades d'oxigen i nutrients, molts tipus de cèl·lules cancerígenes no poden executar canvis que permetrien la supervivència en el medi ambient tòxic i deficient en nutrients generat per la combinació del dejuni i la quimioteràpia , per exemple. Experiments inicials en càncer de mama, melanoma i les cèl·lules de glioma van trobar un augment paradoxal en l'expressió de gens associats a la proliferació o de la biogènesi de ribosomes i els gens de muntatge en resposta al fasting11,12. Aquests canvis van ser acompanyats per l'activació inesperada d'AKT i S6K, una propensió a generar danys a ROS i ADN i una sensibilització a les drogues perjudicials per l'ADN (a través de DSS) 11.

Considerem una resposta inadequada de les cèl·lules canceroses a les condicions alterades, inclosa la reducció de IGF1 i els nivells de glucosa provocats pel dejuni o les febre aftosa com a mecanisme clau subjacent al antitumour propietats d’aquestes intervencions dietètiques i la seva potencial utilitat per separar els efectes dels tractaments contra el càncer sobre cèl·lules normals de cèl·lules malignes11,12 (Fig. 1). En línia amb la hipòtesi DSS, els cicles periòdics del dejuni o de les FMD són suficients per frenar el creixement de molts tipus de tumor cèl·lules, que van des de línies cel·lulars tumorals sòlides fins a cèl·lules de leucèmia limfoide, al ratolí i, sobretot, per sensibilitzar les cèl·lules cancerígenes a quimioteràpics, radioteràpia i inhibidors de la tirosina cinasa (TKIs) 11,17,22,25,50,54, 57,59,60,124,127,128.

Mitjançant la reducció de la disponibilitat de glucosa i l’augment de la oxidació d’àcids grassos, el dejuni o les FMD també poden afavorir el canvi de la glicòlisi aeròbica (efecte Warburg) a la fosforilació oxidativa mitocondrial a les cèl·lules cancerígenes, que és necessària per mantenir el creixement de les cèl·lules cancerígenes en un entorn més pobre en nutrients50. (Fig. 2). Aquest canvi provoca un augment de la producció de ROS11 com a resultat de l’activitat respiratòria mitocondrial augmentada i també pot implicar una reducció del potencial redox cel·lular a causa de la disminució de la síntesi de glutatió a partir de la glicòlisi i la via de la pentosa fosfat50. L’efecte combinat de l’augment de ROS i la reducció de la protecció antioxidant augmenta l’estrès oxidatiu a les cèl·lules cancerígenes i amplifica l’activitat dels quimioteràpics. En particular, atès que una alta activitat glicolítica demostrada per una producció alta en lactat és predictiva de l’agressivitat i la propensió metastàtica en diversos tipus de càncer129, els efectes anti-Warburg del dejuni o de la febre aftosa tenen el potencial de ser particularment eficaç contra els càncers agressius i metastàtics.

A part d'un canvi en el metabolisme, el dejuni o les febre aftosa produeixen altres canvis que poden promoure el DSS en les cèl·lules del càncer de pàncrees. El dejuni augmenta els nivells d'expressió de equilibrat transportador de nucleòsids 1 (ENT1), el transportador de gemcitabina a través de la membrana plasmàtica, que condueix a la millora de l'activitat d'aquest fàrmac128. En les cèl·lules del càncer de mama, el dejuni provoca modificació de REV2, una ADN polimerasa i una proteïna d’unió a p3, mediada per SUMO1 i / o per SUMO53. Aquesta modificació redueix la capacitat de REV127 d’inhibir p1, cosa que condueix a un augment de la transcripció mediada per p53 de gens pro-apoptòtics i, en última instància, a la desaparició de les cèl·lules cancerígenes (figura 53). El dejuni també augmenta la capacitat dels TKIs administrats habitualment per aturar el creixement i / o la mort de cèl·lules cancerígenes reforçant la inhibició de la senyalització MAPK i, per tant, bloquejant l’expressió gènica dependent del factor de transcripció E2F, però també reduint la captació de glucosa2.

Finalment, el dejuni pot subregular el receptor de la leptina i el seu riu avall senyalització a través del domini 1 de la proteïna PR / SET (PRDM1) i, per tant, inhibeixen la iniciació i inverteixen la progressió de limfoblàstics aguts de cèl·lules B i cèl·lules T leucèmia (TODOS), però no de mieloide agut leucèmia (LMB) 55. Curiosament, un estudi independent va demostrar que els precursors de les cèl·lules B presenten un estat de restricció crònica en els subministraments d’energia i glucosa imposats pels factors de transcripció PAX5 i IKZF1 (ref. 130). Es va demostrar que les mutacions en els gens que codifiquen aquestes dues proteïnes, presents en més del 80% dels casos de LLA pre-B, augmenten la captació de glucosa i els nivells d’ATP. No obstant això, la reconstitució de PAX5 i IKZF1 en cèl·lules preB-ALL va provocar una crisi energètica i la desaparició de les cèl·lules. En conjunt amb l’estudi anterior, aquest treball indica que la LLA pot ser sensible a la restricció de nutrients i energia imposada pel dejuni, possiblement representant un bon candidat clínic per provar l’eficàcia del dejuni o de la febre aftosa.

Cal destacar que és probable que molts tipus de cèl·lules cancerígenes, inclosa l’AML29, puguin adquirir resistència eludint els canvis metabòlics imposats pel dejuni o les FMD, una possibilitat que s’incrementa encara més per l’heterogeneïtat metabòlica que caracteritza molts càncers129. Per tant, un objectiu important per al futur proper serà identificar els tipus de càncer que són més susceptibles a aquests règims dietètics mitjançant biomarcadors. D’altra banda, quan es combinen amb teràpies estàndard, el dejuni o les FMD poques vegades han donat lloc a l’adquisició de resistència en models de ratolí contra el càncer, i la resistència al dejuni combinada amb quimioteràpia també és poc freqüent en estudis in vitro, que subratllen la importància d’identificar teràpies que, quan es combina amb febres aftoses, produeixen efectes tòxics potents contra les cèl·lules cancerígenes amb una toxicitat mínima per a cèl·lules i teixits normals11,17,50,55-57,59,124.

Millora de la immunitat contra el fasting o la febre aftosa

Les dades recents suggereixen que el dejuni o les febre aftosa per si mateixos, i en major mesura quan es combinen amb la quimioteràpia, provoquen l'expansió dels progenitors limfoides i promouen tumor atac immune mitjançant diferents mecanismes25,56,60,124. Una febre aftosa va reduir l'expressió de HO1, una proteïna que confereix protecció contra danys oxidatius i apoptosi, a les cèl·lules cancerígenes in vivo, però expressió regulada de HO1 a les cèl·lules normals124,131. La regulació descendent d’HO1 a les cèl·lules cancerígenes media la quimiosensibilització induïda per la febre aftosa augmentant la citotoxicitat limfòcita dependent del limfòcit CD8 + que s’infiltra, cosa que es pot facilitar amb la regulació descendent de les cèl·lules T reguladores124 (Fig. 2). Un altre estudi, que va confirmar la capacitat del dejuni o de les FMD i dels mimètics de CR per millorar la immunosorvejància contra el càncer, implica que els efectes anticancerosos del dejuni o de les FMD es poden aplicar a càncers competents en autofàgia, però no amb deficiència d’autofàgia56. Finalment, un estudi recent de dejuni alternatiu durant 2 setmanes en un model de càncer de còlon de ratolí va mostrar que, en activar l’autofàgia a les cèl·lules cancerígenes, el dejuni regula l’expressió de CD73 i, en conseqüència, disminueix la producció d’adenosina immunosupressora per part de les cèl·lules cancerígenes60. En última instància, es va demostrar que la regulació descendent del CD73 mitjançant el dejuni impedia el desplaçament dels macròfags a un fenotip immunosupressor M2 (figura 2). Basant-se en aquests estudis, resulta atractiu especular que les FMD podrien ser particularment útils en lloc o en combinació amb inhibidors del punt de control immunològic132, vacunes contra el càncer o altres fàrmacs antitumour immunitat, incloent quimioteràpia convencional 133.

Dietes antiescòniques en models de ratolí

En general, els resultats d’estudis preclínics sobre el dejuni o les FMD en models de càncer animal, inclosos els models per al càncer metastàtic (taula 2), mostren que el dejuni periòdic o les FMD aconsegueixen efectes contra el càncer pleiotròpics i potencien l’activitat de quimioteràpics i ITK mentre exerceixen efectes protectors i regeneratius. en múltiples òrgans22,25. Aconseguir els mateixos efectes sense dejuni i / o aftes aftoses requeriria primer la identificació i després l’ús de múltiples medicaments eficaços, cars i freqüentment tòxics i probablement no tindria l’avantatge d’induir una protecció cel·lular sana. Cal destacar que en almenys dos estudis el dejuni combinat amb quimioteràpia va demostrar ser l’única intervenció capaç d’aconseguir regressions tumorals completes o supervivència a llarg termini en una fracció consistent dels animals tractats11,59

Els KD crònics també mostren un tumor efecte retardador del creixement quan s’utilitza com a monoteràpia, particularment en models de ratolí de càncer cerebral77,78,80-82,84,134. Els gliomes en ratolins mantinguts en una malaltia crònica crònica han reduït l'expressió del marcador d'hipòxia anhidrasa carbònica 9 i del factor 1 induïble per la hipòxia, disminució de l'activació del factor nuclear B i reducció de l'expressió del marcador vascular (és a dir, receptor de factor de creixement endotelial vascular 2, metaloproteinasa matricial 2 i vimentina) 86. En un model de glioma intracraneal de ratolí, els ratolins alimentats amb KD van augmentar tumor-reactiva respostes immunes innates i adaptatives que van ser principalment mediades per cèl·lules T CD8 +79. Es va demostrar que les EQ milloren l'activitat del carboplatí, la ciclofosfamida i la radioteràpia en gliomes, càncer de pulmó i models de ratolins de neuroblastoma 73. A més, un estudi recent mostra que un KD pot ser molt útil en combinació amb inhibidors de PI75,135K3. Bloquejant la insulina senyalització, aquests agents promouen la degradació del glucogen en el fetge i eviten l'absorció de la glucosa en el múscul esquelètic, la qual cosa provoca transitoris hiperglucèmia i a una alliberació compensatòria d'insulina del pàncrees (un fenomen conegut com a "retroalimentació de la insulina"). Al seu torn, això elevar en nivells d’insulina, que es pot allargar, sobretot en pacients amb resistència a la insulina, reactiva PI3K mTOR senyalització in tumors, limitant fortament el benefici dels inhibidors de PI3K. Es va demostrar que un KD era molt eficaç en prevenir la retroalimentació de la insulina en resposta a aquests fàrmacs i millorar fortament la seva activitat anticancerosa al ratolí. Finalment, segons un estudi en un model murí de la caquèxia induïda per tumors (tumors MAC16), els KD podrien ajudar a prevenir la pèrdua de greix i massa corporal no gras en pacients amb càncer85.

La RC va reduir la tumorigenesi en models genètics de càncer de ratolí, models de ratolí amb tumorigenesi espontània i models de ratolí amb càncer induït per carcinògens, així com en micos91,92,97,98,101,102,104-106,108,109,136. Per contra, un estudi va trobar que la RC a partir de l'edat mitjana augmenta la incidència de neoplàsies de cèl·lules plasmàtiques en ratolins C138Bl / 57. No obstant això, en el mateix estudi, la RC també va ampliar la vida útil màxima aproximadament un 6%, i l’augment observat de la incidència del càncer es va atribuir a l’augment de la longevitat dels ratolins sotmesos a RC, l’edat en què rodant de tumors Els ratolins que pateixen CR moren i el percentatge de rodant de tumors ratolins que sofreixen CR que van morir. D'aquesta manera, els autors van concloure que probablement el CR retarda la promoció i / o la progressió dels càncers limfoides existents. Una metaanàlisi que comparava CR crònica amb CR intermitent en termes de la seva capacitat per prevenir el càncer en rosegadors concloïa que el CR intermitent és més efectiu en els models de ratolí genèticament dissenyats, però és menys efectiu en models de rata induïts químicament. S'ha demostrat que la velocitat de retard disminueix tumor creixement i / o estendre la supervivència del ratolí en diversos models de ratolí de càncer, incloent el càncer de ovari i pàncrees140,94 i neuroblastoma81.

És important destacar que, CR va millorar l'activitat de tractament contra el càncer en diversos models de càncer, incloent l'activitat d'un anticòs antiIGF1R (ganitumab) en contra de pròstata cancer141, ciclofosfamida contra neuroblastoma cells135 i la inhibició de l'autofàgia en xenoempelts de HRAS-G12Vtransformed immortal ratolí del nadó cells100 epitelial renal. Tanmateix, CR o un KD en combinació amb teràpies contra el càncer sembla ser menys efectiu que el dejuni. Un estudi del ratolí va trobar que, en contrast amb el dejuni solitari, CR no va poder reduir el creixement de gliomas del ratolí GL26 subcutàniament i que, de nou, a diferència del del dejuni a curt termini, CR no va augmentar l'activitat de cisplató contra el pit subcutani 4T1 tumors51. En el mateix estudi, el dejuni també va resultar ser substancialment més efectiu que CR i un KD a l'augment de la tolerància de la doxorubicina51. Tot i que el dejuni o la febre aftosa, CR i un KD probablement actuen i modulen la superposició senyalització les vies, el dejuni o una FMD probablement afecten aquests mecanismes d'una manera més dràstica durant una intensa fase aguda d'una durada màxima d'uns pocs dies.

La fase de refeeding podria llavors afavorir la recuperació de l 'homeòstasi de tot l' organisme però també activar i dinamitzar mecanismes que poden promoure el reconeixement i eliminació de l ' tumor i regenerar les cèl·lules sanes. CR i KD són intervencions cròniques que només poden reprimir de manera moderada la via de detecció de nutrients, possiblement sense assolir determinats llindars necessaris per millorar els efectes dels fàrmacs contra el càncer, tot i que imposen una càrrega important i, sovint, una pèrdua de pes progressiva. CR i un KD com a règims dietètics crònics en pacients amb càncer són difícils d'implementar i probablement pateixen riscos per a la salut. El CR probablement provocaria greus pèrdues de la massa corporal magra i la reducció d'hormones esteroides i possiblement la funció immune 142. Els KD crònics també estan associats amb efectes secundaris similars però menys greus. Per tant, els cicles de dejuni periòdic i de la FMD que duren menys de 143 dies, juntament amb les teràpies estàndard, tenen un gran potencial per millorar el tractament del càncer i reduir els seus efectes secundaris. Cal destacar que serà important estudiar l'efecte de la combinació de freqüències fitosanitàries periòdiques, KD cròniques i teràpies estàndard, especialment per al tractament de càncer agressiu com el glioma.

Fasting i febre aftosa en prevenció del càncer

Els estudis i estudis epidemiològics en animals, incloent els micos 108,109,144 i els humans, donen suport a la noció que la CR crònica i el dejuni periòdic i / o una FMD podrien tenir efectes preventius contra el càncer en humans. No obstant això, CR no es pot aplicar a la població general a causa de problemes de compliment i possibles efectes secundaris115. Per tant, mentre s'estan establint 6,8,9,15 recomanacions basades en l'evidència dels aliments que preferiu (o evitar), així com recomanacions d'estil de vida per reduir el risc de càncer, l'objectiu ara és identificar i, possiblement, estandarditzar els règims dietètics periòdics ben tolerats amb pocs o nuls efectes secundaris i avaluar la seva eficàcia preventiva contra el càncer en estudis clínics.

Com es va comentar anteriorment, els cicles de la FMD provoquen una disminució de la IGF1 i la glucosa i l'upregulation dels cossos IGFBP1 i cetone, que són canvis similars als provocats pel dejuni i són biomarcadors de la resposta ràpida22. Quan els ratolins C57Bl / 6 (que es desenvolupen espontàniament tumors, principalment limfomes, a mesura que envelleixen) van ser alimentats amb una febre aftosa per 4 dies dos cops al mes a partir de la mitjana edat i una dieta ad libitum en el període entre els cicles de la FMD, la incidència de neoplàsies es va reduir d'aproximadament 70% en ratolins en el control dieta a aproximadament 40% en ratolins en el grup FMD (43% reducció total) 22. A més, la FMD va ajornar per més de 3 mesos l'aparició de morts relacionades amb la neoplàsia, i el nombre d'animals amb múltiples lesions anòmales va ser més que tres vegades més alt en el grup de control que en els ratolins FMD, el que indica que molts tumors Els ratolins de la FMD eren menys agressius o benignes.

Un estudi previ sobre el dejuni alternatiu, que es va realitzar en ratolins de mitjana edat durant un total de mesos de 4, també va trobar que el dejuni reduïa la incidència del limfoma, cosa que el provocava de 33% (per als ratolins de control) a 0% (en ayunos animals) 145, encara que, a causa de la curta durada de l'estudi, es desconeix si aquest règim de dejuni va impedir o simplement retardar la tumor inici. A més, el dejuni alternatiu imposa 15 dies per mes de dejuni únic en aigua, mentre que en l'experiment de detecció de febre aftosa descrit anteriorment, els ratolins es van col · locar en una dieta que proporcionava una quantitat limitada d'aliments per només 8 dies al mes. En els éssers humans, es va mostrar que els cicles 3 d'un 5-dies de febre aftosa un cop al mes per reduir l'obesitat abdominal i els marcadors d'inflamació, així com els nivells de IGF1 i glucosa en subjectes amb nivells elevats d'aquests markers62, el que indica que l'ús diari d'un febre aftosa podria tenir efectes preventius relacionats amb l'obesitat o relacionats amb la inflamació, però també altres càncers en humans, com s'ha demostrat per als ratolins22.

Per tant, els resultats prometedors dels estudis preclínics combinats amb les dades clíniques sobre l'efecte d'una febre aftosa sobre els factors de risc de envellit associat Les malalties, incloent el càncer62, donen suport als futurs estudis aleatoris de les FMD com una eina possiblement eficaç per prevenir el càncer, així com altres envellit associat condicions cròniques, en humans.

Aplicabilitat clínica en oncologia

S'han publicat quatre estudis de viabilitat del dejuni i les febre aftosa en pacients sotmesos a quimioteràpia a partir d'avui52,53,58,61. En una sèrie de casos de pacients 10 diagnosticats amb diversos tipus de càncer, incloent càncer de mama, pròstata, ovari, úter, pulmó i càncer d'esòfag, que van dejunar de manera voluntària per a un màxim de 140hours abans i / o fins 56hours després de la quimioteràpia, no hi ha efectes secundaris importants causats es va informar el fasting, a més de la fam i la feblesa, 58. Els pacients (sis) que van rebre quimioteràpia amb i sense dejuni van informar una reducció significativa de la fatiga, la debilitat i els esdeveniments adversos gastrointestinals durant el dejuni. A més, en aquells pacients en què es podria avaluar la progressió del càncer, el dejuni no va impedir la reducció induïda per quimioteràpia en el volum tumoral o en els marcadors tumorals. En un altre estudi, les dones 13 amb HER2 (també conegut com ERBB2) negatiu, fase II / III de càncer de mama que reben neo-adjuvant Taxotere, adriamicina i ciclofosfamida quimioteràpia (TAC) van ser assignats a l'atzar a (només aigua) 24hours ràpides abans i després de la quimioteràpia comença o a la nutrició d'acord amb les pautes estàndard52.

El dejuni a curt termini es va tolerar bé i va reduir la caiguda del nombre mitjà d’eritròcits i trombòcits 7 dies després de la quimioteràpia. Curiosament, en aquest estudi, els nivells de? -H2AX (un marcador de dany al DNA) es van augmentar 30 minuts després de la quimioteràpia en leucòcits de pacients no en dejú, però no en pacients que havien dejunat. En una escalada de la dosi del dejuni en pacients sotmesos a quimioteràpia basada en platí, 20 pacients (que van ser tractats principalment per càncer urotelial, ovari o de mama) van ser randomitzats a dejuni durant 24, 48 o 72 hores (dividits com a 48 hores abans de la quimioteràpia i 24 hores després de la quimioteràpia ) 53. Es van complir els criteris de viabilitat (definits com a tres o més de cada sis subjectes de cada cohort que consumeixen 200kcal al dia durant el període ràpid sense excés de toxicitat). Toxicitats relacionades amb el dejuni sempre eren notables 2 o més avall, la més freqüent és la fatiga, el mal de cap i mareig. Com en l'estudi anterior, es va poder reduir el dany de l'ADN (com el detecta l'assaig de cometa) en leucòcits de subjectes que van dejunar durant almenys 48 hores (en comparació amb els subjectes que van dejunar per només 24 hores) també en aquest petit assaig. A més, es va documentar una tendència no significativa cap a la neutropenia 3 de grau inferior o 4 de grau en pacients que van xifrar durant 48 i 72hours contra aquells que van xifrar per només 24hours.

Recentment, es va realitzar un assaig clínic aleatori de crossover avaluant els efectes de la febre aftosa sobre la qualitat de vida i els efectes secundaris de la quimioteràpia en un total de pacients 34 amb càncer de mama o ovari61. La FMD va consistir en un diari una aportació calòrica inferior a 400kcal, principalment per sucs i brous, que comença 36 a 48 hores abans del començament de la quimioteràpia i dura fins a 24 hores després d’acabar la quimioteràpia. En aquest estudi, la febre aftosa va prevenir la reducció de la qualitat de vida induïda per la quimioteràpia i també va reduir la fatiga. Una vegada més, no es van reportar esdeveniments adversos greus de la febre aftosa. Actualment, hi ha diversos altres assaigs clínics de febre aftosa combinats amb quimioteràpia o amb altres tipus de tractaments actius als hospitals nord-americans i europeus, principalment en pacients als quals se’ls diagnostica càncer de mama o de pròstata63,65-68. Es tracta d’estudis clínics d’un braç per avaluar la seguretat i la viabilitat de la febre aftosa o estudis clínics aleatoritzats centrats en l’efecte de la febre aftosa en la toxicitat de la quimioteràpia o en la qualitat de vida dels pacients durant la mateixa quimioteràpia. En conjunt, aquests estudis han incorporat més de 300 pacients i s’espera que els seus primers resultats estiguin disponibles el 2019.

Reptes a la clínica

L'estudi del dejuni periòdic o de les febre aftosa en oncologia no té cap preocupació, sobretot en relació amb la possibilitat que aquest tipus de règim alimentari pugui precipitar la desnutrició, la sarcopenia, i caquexia en pacients predisposats o fràgils (per exemple, pacients que desenvolupen anorèxia com a conseqüència de la quimioteràpia) 18,19. Tanmateix, no es van informar casos de pèrdua de pes greu (superior al grau 3) ni de malnutrició en els estudis clínics de dejuni en combinació amb quimioteràpia publicats fins ara, i aquells pacients que van experimentar una pèrdua de pes durant el dejuni normalment van recuperar el seu pes abans del cicle posterior sense danys detectables. Tanmateix, es recomana que les anàlisis periòdiques de l’estat nutricional i de l’anorèxia que utilitzen enfocaments estàndard d’or 18,19,146-150 hagin de ser una part integral d’aquests estudis i que es corregiu ràpidament qualsevol deteriorament nutricional que es produeixi en pacients sotmesos a dejuni i / o FMD.

Conclusions

El dejuni periòdic o les FMD mostren constantment efectes anticancerígenes potents en models de càncer de ratolí, inclosa la capacitat de potenciar la quimiorradioteràpia i els ITK i de desencadenar la immunitat contra el càncer. Els cicles de febre aftosa són més factibles que els règims dietètics crònics, ja que permeten als pacients consumir aliments regularment durant la febre aftosa, mantenir una dieta normal entre cicles i no produeixen pèrdua de pes greu i possiblement efectes perjudicials sobre el sistema immunitari i endocrí. Cal destacar que, com que les teràpies autònomes, el dejuni periòdic o els cicles de febre aftosa, probablement mostrarien una eficàcia limitada contra els tumors establerts. De fet, en ratolins, el dejuni o la febre aftosa afecten la progressió d’un cert nombre de càncers de manera similar a la quimioteràpia, però sols poques vegades coincideixen amb l’efecte obtingut en combinació amb medicaments contra el càncer que poden provocar una supervivència lliure de càncer11,59. Per tant, proposem que és la combinació de cicles periòdics de la febre aftosa amb tractaments estàndard que té el màxim potencial per promoure la supervivència lliure de càncer en pacients, tal com suggereixen els models de ratolí11,59 (Fig. 3).

Aquesta combinació pot ser especialment potent per diversos motius: en primer lloc, els fàrmacs contra el càncer i altres teràpies poden ser efectius, però una part dels pacients no responen perquè les cèl·lules canceroses adopten estratègies metabòliques alternatives que condueixen a la supervivència. Aquests modes metabòlics alternatius són molt més difícils de mantenir en condicions de dejuni o de febre aftosa a causa de les deficiències o canvis en la glucosa, certs aminoàcids, hormones i factors de creixement, així com en altres camins desconeguts que condueixen a la mort cel·lular. En segon lloc, el dejuni o les febre aftosa poden prevenir o reduir l'adquisició de resistència. En tercer lloc, el dejuni o les febre aftosa protegeixen les cèl · lules i els òrgans normals dels efectes secundaris causats per una àmplia varietat de fàrmacs contra el càncer. Sobre la base de proves preclínicas i clíniques de viabilitat, seguretat i eficàcia (en reduir IGF1, greixos viscerals i factors de risc cardiovascular), les febre aftosa també apareixen com un enfocament dietètic viable per estudiar-se en la prevenció del càncer. Un repte futur important serà identificar-los tumors que són els millors candidats per beneficiar-se del dejuni o de les febre aftosa. Fins i tot en els tipus de càncer que aparentment són menys responsables del dejuni o les febre aftosa, encara és possible identificar els mecanismes de resistència i intervenir amb fàrmacs capaços de revertir aquesta resistència. Per contra, cal tenir més precaució amb altres tipus de dietes, especialment si són alts en calories, ja que podrien provocar una exacerbació i no inhibició creixement de certs càncers. Per exemple, el KD augmenta creixement d'un model de melanoma amb BRAF mutat en ratolins123, i també es va informar que accelerava la progressió de la malaltia en un model AML de ratolí72.

A més, és fonamental aplicar les febre aftosa amb una comprensió dels mecanismes d'acció, des de la seva potència si s'aplica incorrectament podria generar efectes negatius. Per exemple, quan les rates es van dejunar i es van tractar amb un potent carcinógeno abans de tornar a realitzar, es va produir el creixement dels focus aberrants en el fetge, el còlon i recte quan es compara amb rates no ràpides 151,152. Encara que els mecanismes involucrats en aquest efecte no s'entenen, i aquests focus poden no haver-se produït tumors, aquests estudis suggereixen que és important un període mínim de 24 a 48 hores entre el tractament de quimioteràpia i el retorn a la dieta normal per evitar combinar els senyals de rebrot presents durant la realimentació després del dejuni amb alts nivells de medicaments tòxics com la quimioteràpia. Els estudis clínics sobre el dejuni o la febre aftosa en pacients sotmesos a quimioteràpia avalen la seva viabilitat i seguretat general52,53,58,61. En un assaig aleatori de petita mida que va incloure 34 pacients, una febre aftosa va ajudar els pacients a mantenir la seva qualitat de vida durant la quimioteràpia i reduir la fatiga61. A més, les dades preliminars suggereixen la possibilitat de reduir el dejuni o la febre aftosa la quimioteràpia induïda Dany d'ADN en cèl·lules sanes en pacients52,53.

Els estudis clínics en curs de FMD en pacients amb càncer63,65-68 proporcionaran respostes més sòlides sobre si la prescripció de FMD periòdiques en combinació amb agents anticancerígens convencionals ajuda a millorar la tolerabilitat i l’activitat d’aquest últim. És important tenir en compte que les FMD no seran efectives per reduir els efectes secundaris dels tractaments contra el càncer en tots els pacients i tampoc treballaran per millorar l’eficàcia de totes les teràpies, però tenen un gran potencial per fer-ho almenys per una part i possiblement per a una gran part de pacients i medicaments. Els pacients fràgils o malnutrits o amb risc de desnutrició no s’han d’inscriure en estudis clínics de dejuni ni de febre aftosa, i s’ha de controlar atentament l’estat nutricional i l’anorèxia dels pacients durant els assaigs clínics. Un apropiat ingesta de proteïnes, àcids grassos essencials, vitamines i Els minerals es combinen, sempre que sigui possible, amb activitat física lleugera i / o moderada destinada a augmentar el múscul massa s'ha d'aplicar entre els cicles de dejuni o de la FMD per tal que els pacients mantinguin una massa corporal magra sana18,19. Aquest enfocament dietètic multimodal maximitzarà els beneficis del dejuni o les febre aftosa, alhora que protegeix els pacients de la malnutrició.

Referències: